Tìm hiểu tác động của thuốc ức chế men chuyển trên chuỗi bệnh lý tim mạch: Từ dữ kiện lâm sàng đến cơ chế
ThS. Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP.HCM
Viện Tim TP.HCM
CHUỖI BỆNH LÝ TIM MẠCH VÀ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
Cách đây gần 18 năm, trong một bài đăng trên báo “American Heart Journal”, hai tác giả Dzau và Braunwald lần đầu tiên đề cập đến một khái niệm là “chuỗi bệnh lý tim mạch” (the cardiovascular continuum) 1. Theo các tác giả này, khởi đầu của chuỗi bệnh lý tim mạch chính là các yếu tố nguy cơ như rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc và béo phì. Các yếu tố nguy cơ này nếu không được kiểm soát tốt sẽ dẫn đến xơ vữa động mạch và phì đại thất trái mà hậu quả của các tình trạng này chính là bệnh mạch vành. Bệnh mạch vành có biến chứng nguy hiểm là huyết khối tắc mạch vành gây nhồi máu cơ tim cấp. Nếu không được điều trị đúng, những người bệnh nhồi máu cơ tim không chết trong giai đoạn cấp do suy bơm nặng hoặc rối loạn nhịp thất sẽ bị tái định dạng, dãn thất trái và chết do suy tim tiến triển. Từ các mối liên hệ nhân quả này, các tình trạng bệnh lý nêu trên được xâu lại với nhau thành một chuỗi bệnh lý tim mạch (hình 1). Dzau và Braunwald cho rằng can thiệp vào bất cứ một khâu nào trong chuỗi bệnh lý tim mạch cũng ngăn sự tiến triển của chuỗi và góp phần vào việc bảo vệ tim mạch 1.
Cách đây gần 18 năm, trong một bài đăng trên báo “American Heart Journal”, hai tác giả Dzau và Braunwald lần đầu tiên đề cập đến một khái niệm là “chuỗi bệnh lý tim mạch” (the cardiovascular continuum) 1. Theo các tác giả này, khởi đầu của chuỗi bệnh lý tim mạch chính là các yếu tố nguy cơ như rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc và béo phì. Các yếu tố nguy cơ này nếu không được kiểm soát tốt sẽ dẫn đến xơ vữa động mạch và phì đại thất trái mà hậu quả của các tình trạng này chính là bệnh mạch vành. Bệnh mạch vành có biến chứng nguy hiểm là huyết khối tắc mạch vành gây nhồi máu cơ tim cấp. Nếu không được điều trị đúng, những người bệnh nhồi máu cơ tim không chết trong giai đoạn cấp do suy bơm nặng hoặc rối loạn nhịp thất sẽ bị tái định dạng, dãn thất trái và chết do suy tim tiến triển. Từ các mối liên hệ nhân quả này, các tình trạng bệnh lý nêu trên được xâu lại với nhau thành một chuỗi bệnh lý tim mạch (hình 1). Dzau và Braunwald cho rằng can thiệp vào bất cứ một khâu nào trong chuỗi bệnh lý tim mạch cũng ngăn sự tiến triển của chuỗi và góp phần vào việc bảo vệ tim mạch 1.
Hình 1: Chuỗi bệnh lý tim mạch theo Dzau và Braunwald 1.
Ở thời điểm năm 2009 này nhìn lại chúng ta thấy lý thuyết về chuỗi bệnh lý tim mạch vẫn giữ nguyên giá trị của nó. Nhiều nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh trên động vật thí nghiệm cộng với hàng loạt nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh chuỗi bệnh lý tim mạch thực sự tồn tại và không chỉ đúng đối với hệ động mạch vành mà còn có thể áp dụng cho các hệ động mạch khác như mạch não và động mạch ngoại vi 2,3. Hơn nữa, kết quả của nhiều thử nghiệm lâm sàng có qui mô lớn đã cho thấy can thiệp bằng thuốc vào các khâu khác nhau của chuỗi bệnh lý tim mạch giúp ngăn sự tiến triển của chuỗi.
Trong số các thuốc được nghiên cứu, nhóm thuốc ức chế men chuyển chiếm một vị trí rất đặc biệt. Lợi ích của nhóm thuốc này đã được chứng minh đối với hầu như tất cả các khâu của chuỗi bệnh lý tim mạch, từ khâu sớm nhất là kiểm soát các yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp và đái tháo đường, cho đến các khâu sau cùng như chống tái định dạng sau nhồi máu cơ tim và điều trị suy tim. Bảng 1 tóm tắt số liệu của các thử nghiệm lâm sàng lớn đánh giá hiệu quả bảo vệ tim mạch của thuốc ức chế men chuyển 4-14. Điểm đáng lưu ý là hiệu quả bảo vệ của thuốc ức chế men chuyển được thể hiện không chỉ trong bệnh mạch vành mà cả trong bệnh mạch máu não (nghiên cứu PROGRESS với perindopril – bảng 1).
Ghi chú: BN = bệnh nhân; ĐTĐ = đái tháo đường; HA = huyết áp; NMCT = nhồi máu cơ tim; PSTM = phân suất tống máu.
THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN BẢO VỆ TIM MẠCH ĐƠN THUẦN QUA TÁC DỤNG HẠ HUYẾT ÁP ?
Câu hỏi được một số nhà nghiên cứu đặt ra là: Thuốc ức chế men chuyển có hiệu quả bảo vệ tim mạch đơn thuần là do tác dụng hạ huyết áp hay qua một cơ chế nào khác độc lập với tác dụng hạ huyết áp ? Lời giải đáp cho câu hỏi này có thể tìm thấy qua việc phân tích kết quả của một số thử nghiệm lâm sàng được công bố gần đây.
HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) là một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 9.297 người bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, trong đó 80% có bệnh mạch vành 7. Như đã trình bày trên bảng 1, kết quả HOPE cho thấy điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển ramipril giảm 16% (p = 0,005) tử vong do mọi nguyên nhân và giảm 22% (p < 0,001) các biến cố nhồi máu cơ tim, đột quị hoặc chết do nguyên nhân tim mạch. Sự khác biệt về mức huyết áp giữa 2 nhóm ramipril và placebo rất nhỏ: Sau 2 năm huyết áp của nhóm ramipril thấp hơn so với nhóm placebo 3/2 mm Hg và vào cuối nghiên cứu mức khác biệt này là 3/1 mm Hg. EUROPA (EURopean trial On Reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) là một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 13.655 người bệnh mạch vành ổn định không có suy tim 8. Kết quả EUROPA cho thấy điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển perindopril giảm 20% (p = 0,0003) các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc ngưng tim được cứu sống. Nếu dùng tiêu chí đánh giá của HOPE (phối hợp các biến cố nhồi máu cơ tim, đột quị hoặc chết do nguyên nhân tim mạch) thì mức giảm bởi điều trị bằng perindopril là 17% (p < 0,001). Mức chênh lệch huyết áp trung bình giữa 2 nhóm perindopril và placebo trong suốt quá trình theo dõi là 5/2 mm Hg.
ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) là một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 7.665 người bệnh mạch vành ổn định không có suy tim (tương tự như bệnh nhân tham gia HOPE và EUROPA) 15. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng thuốc chẹn canxi nifedipine dạng GITS 60 mg/ngày hoặc placebo. Trong nghiên cứu này mức chênh lệch huyết áp trung bình giữa 2 nhóm nifedipine GITS và placebo là 6,5/3 mm Hg, cao hơn so với mức chênh lệch huyết áp được ghi nhận trong HOPE và EUROPA. Sau thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm, các tác giả nhận thấy tần suất các biến cố tim mạch nặng (chết, nhồi máu cơ tim cấp, đau thắt ngực kháng trị, suy tim mới mắc, đột quị, tái tưới máu ngoại vi) của 2 nhóm nifedipine GITS và placebo tương đương nhau. Điều trị bằng nifedipine GITS cũng không có ảnh hưởng trên tử vong do nguyên nhân tim mạch lẫn tử vong do mọi nguyên nhân.
Như vậy, nếu so sánh kết quả của 3 nghiên cứu HOPE, EUROPA và ACTION, ta có thể rút ra kết luận là hiệu quả bảo vệ của thuốc ức chế men chuyển đối với người bệnh mạch vành ổn định không chỉ đơn thuần là do tác dụng hạ huyết áp.
Phân tích kết quả của nghiên cứu ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) cũng cho phép rút ra thông tin quan trọng về hiệu quả bảo vệ tim mạch của thuốc ức chế men chuyển perindopril. ASCOT là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên so sánh hiệu quả giảm tử vong và biến chứng tim mạch của 2 chế độ điều trị, amlodipine phối hợp perindopril và atenolol phối hợp bendroflumethiazide, trên 19.257 bệnh nhân tăng huyết áp có kèm theo ít nhất 3 yếu tố nguy cơ tim mạch khác 5. Ở nhóm amlodipine-perindopril bệnh nhân được khởi trị bằng amlodipine và sau đó phối hợp thêm perindopril để hạ huyết áp xuống dưới mức 140/90 mm Hg (< 130/80 mm Hg đối với bệnh nhân đái tháo đường). Trong suốt quá trình theo dõi huyết áp của nhóm amlodipine-perindopril thấp hơn không nhiều so với nhóm atenolol-thiazide (2,7/1,9 mm Hg). Tuy nhiên phối hợp amlodipine-perindopril có hiệu quả vượt trội so với so với phối hợp atenolol-thiazide: giảm 11% (p = 0,025) tử vong do mọi nguyên nhân, 24% (p = 0,001) tử vong do nguyên nhân tim mạch và 16% (p < 0,0001) tổng các biến cố và thủ thuật tim mạch. Điều đáng lưu ý là trong 2 năm đầu tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm amlodipine-perindopril cao hơn so với nhóm atenolol-thiazide và kể từ thời điểm 2 năm tử vong của nhóm amlodipine-perindopril mới giảm xuống thấp hơn. Điều này được thể hiện rõ qua 2 đường Kaplan-Meier biểu diễn tử vong dồn của 2 nhóm: 2 đường này cắt nhau ở thời điểm 2 năm và kể từ đó đường biểu diễn của nhóm amlodipine-perindopril nằm dưới và ngày càng tách khỏi đường biểu diễn của nhóm atenolol-thiazide (hình 2). Mức chênh lệch huyết áp giữa 2 nhóm trong 2 năm đầu và sau đó không khác nhau, do đó không thể giải thích hiện tượng này bằng sự chênh lệch huyết áp. Điểm mấu chốt trong ASCOT là vào thời điểm 2 năm đa số bệnh nhân nhóm amlodipine-perindopril đã được dùng perindopril trong ít nhất 1 năm. Kết quả này (phối hợp thêm perindopril đủ thời gian giúp mang lại hiệu quả cao hơn so với amlodipine đơn trị ban đầu) chứng tỏ tầm quan trọng của thuốc ức chế men chuyển perindopril trong ngăn ngừa tử vong-tật bệnh ở bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao và cũng cho thấy perindopril có hiệu quả bảo vệ tim mạch độc lập với tác dụng hạ huyết áp.
Lớp nội mô lót bên trong các mạch máu gồm 1-6 x 1013 tế bào, tuy chỉ nặng khoảng 1 kg nhưng có vai trò cực kỳ quan trọng trong kiểm soát trương lực mạch máu, tính thấm thành mạch, lưu lượng máu, đông máu, tiêu huyết khối, sửa chữa và tăng trưởng mô 16. Rối loạn chức năng nội mô chính là khâu khởi đầu của quá trình sinh xơ vữa động mạch. Ở lớp nội mô có quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) xảy ra một cách thường xuyên, các tế bào chết được thay thế bởi những tế bào mới. Bình thường chết tế bào theo chương trình diễn ra ở mức thấp. Nếu chết tế bào theo chương trình tăng quá mức (so với quá trình tái tạo tế bào mới) sự toàn vẹn của lớp nội mô sẽ bị ảnh hưởng, tạo thuận lợi cho quá trình sinh xơ vữa động mạch cũng như các biến chứng của nó 16,17.
Nghiên cứu PERTINENT (Perindopril, Thrombosis, Inflammation, Endothelial Dysfunction and Neurohormonal Activation Trial), một nhánh của nghiên cứu EUROPA, cung cấp thông tin rất thú vị về cơ chế tác dụng của perindopril 18. Các nhà nghiên cứu nuôi cấy tế bào nội mô lấy từ tĩnh mạch rốn của người, sau đó cho tế bào nội mô tiếp xúc trong 72 giờ với huyết thanh của 87 bệnh nhân tham gia EUROPA (43 người nhóm perindopril và 44 người nhóm placebo) và 45 người chứng khỏe mạnh ghép cặp theo tuổi với các bệnh nhân. Các thông số được đánh giá sau 72 giờ tiếp xúc gồm: (1) mức độ chết tế bào theo chương trình của các tế bào nội mô, (2) hoạt tính của enzym ecNOS (endothelial constitutive nitric oxide synthase) trong các tế bào nội mô (ecNOS là enzym tổng hợp NO). Bằng thí nghiệm này, các nhà nghiên cứu muốn mô phỏng ảnh hưởng của máu lưu thông trên quá trình chết tế bào theo chương trình và chức năng nội mô mạch máu. Qui trình này được thực hiện 2 lần, lần đầu lúc bệnh nhân mới được tuyển vào EUROPA và lần thứ 2 là sau 1 năm. Kết quả PERTINENT cho thấy ở lần 1 tế bào nội mô ủ với huyết thanh bệnh nhân tham gia EUROPA có tỉ lệ chết theo chương trình cao hơn và hoạt tính ecNOS thấp hơn so với tế bào nội mô ủ với huyết thanh người chứng khỏe mạnh. Ở lần 2 (sau 1 năm) tế bào nội mô ủ với huyết thanh bệnh nhân nhóm perindopril có tỉ lệ chết theo chương trình cũng như hoạt tính ecNOS được cải thiện đáng kể so với tế bào nội mô ủ với huyết thanh bệnh nhân nhóm placebo (bảng 2). Có thể nói nghiên cứu PERTINENT đã cung cấp chứng cứ hết sức thuyết phục về tác dụng cải thiện chức năng nội mô của perindopril. Nhiều nhà nghiên cứu cho rằng tác dụng này góp phần quan trọng vào hiệu quả bảo vệ tim mạch của thuốc 19,20.
Trong số các thuốc được nghiên cứu, nhóm thuốc ức chế men chuyển chiếm một vị trí rất đặc biệt. Lợi ích của nhóm thuốc này đã được chứng minh đối với hầu như tất cả các khâu của chuỗi bệnh lý tim mạch, từ khâu sớm nhất là kiểm soát các yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp và đái tháo đường, cho đến các khâu sau cùng như chống tái định dạng sau nhồi máu cơ tim và điều trị suy tim. Bảng 1 tóm tắt số liệu của các thử nghiệm lâm sàng lớn đánh giá hiệu quả bảo vệ tim mạch của thuốc ức chế men chuyển 4-14. Điểm đáng lưu ý là hiệu quả bảo vệ của thuốc ức chế men chuyển được thể hiện không chỉ trong bệnh mạch vành mà cả trong bệnh mạch máu não (nghiên cứu PROGRESS với perindopril – bảng 1).
Bảng 1: Các thử nghiệm lâm sàng lớn với thuốc ức chế men chuyển 4-14.
| Tên (năm công bố) | Số lượng và đặc điểm bệnh nhân | Thuốc nghiên cứu | Kết quả chính |
| UKPDS (1998) | 1.148 BN ĐTĐ týp 2 tăng HA | Captopril (hoặc atenolol) | ¯ 32% tử vong liên quan ĐTĐ, ¯ 37% biến chứng vi mạch |
| ASCOT (2005) | 19.257 BN tăng HA có ≥ 3 yếu tố nguy cơ khác | Perindopril + amlodipine | ¯ 11% tử vong, ¯ 16% biến cố và thủ thuật tim mạch |
| ADVANCE (2007) | 11.140 BN ĐTĐ týp 2 (69% có tăng HA đang điều trị) | Perindopril + indapamide | ¯ 14% tử vong, ¯ 9% biến chứng mạch máu lớn và vi mạch |
| HOPE (2000) | 9.297 BN có bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại vi hoặc ĐTĐ kèm ≥ 1 yếu tố nguy cơ | Ramipril | ¯ 16% tử vong, ¯ 22% NMCT, đột quị hoặc chết do nguyên nhân tim mạch |
| EUROPA (2003) | 13.655 BN bệnh mạch vành ổn định không có suy tim | Perindopril | ¯ 20% chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT hoặc ngưng tim |
| GISSI-3 (1994) | 19.394 BN NMCT cấp | Lisinopril | ¯ 12% tử vong |
| ISIS-4 (1995) | 58.050 BN NMCT cấp | Captopril | ¯ 7% tử vong |
| SAVE (1992) | 2.231 BN sau NMCT, PSTM ≤ 40% | Captopril | ¯ 19% tử vong |
| AIRE (1993) | 2.006 BN suy tim sau NMCT | Ramipril | ¯ 27% tử vong |
| TRACE (1995) | 1.749 BN sau NMCT, PSTM ≤ 35% | Trandolapril | ¯ 22% tử vong |
| PREAMI (2006) | 1.252 BN sau NMCT, tuổi ≥ 65, PSTM ≥ 40% | Perindopril | ¯ 38% chết, nhập viện vì suy tim hoặc tái định dạng thất trái |
| CONSENSUS (1987) | 253 BN suy tim nặng (NYHA IV) | Enalapril | ¯ 40% tử vong sau 6 tháng, ¯ 31% tử vong sau 1 năm |
| SOLVD (1991) | 2.369 BN suy tim, PSTM ≤ 35% | Enalapril | ¯ 18% tử vong |
| PEP-CHF (2006) | 850 BN suy tim tâm trương, > 70 tuổi | Perindopril | ¯ 31% chết hoặc nhập viện vì suy tim |
| PROGRESS (2001) | 6.105 BN có tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua | Perindopril ± indapamide | ¯ 28% đột quị |
Câu hỏi được một số nhà nghiên cứu đặt ra là: Thuốc ức chế men chuyển có hiệu quả bảo vệ tim mạch đơn thuần là do tác dụng hạ huyết áp hay qua một cơ chế nào khác độc lập với tác dụng hạ huyết áp ? Lời giải đáp cho câu hỏi này có thể tìm thấy qua việc phân tích kết quả của một số thử nghiệm lâm sàng được công bố gần đây.
HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) là một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 9.297 người bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, trong đó 80% có bệnh mạch vành 7. Như đã trình bày trên bảng 1, kết quả HOPE cho thấy điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển ramipril giảm 16% (p = 0,005) tử vong do mọi nguyên nhân và giảm 22% (p < 0,001) các biến cố nhồi máu cơ tim, đột quị hoặc chết do nguyên nhân tim mạch. Sự khác biệt về mức huyết áp giữa 2 nhóm ramipril và placebo rất nhỏ: Sau 2 năm huyết áp của nhóm ramipril thấp hơn so với nhóm placebo 3/2 mm Hg và vào cuối nghiên cứu mức khác biệt này là 3/1 mm Hg. EUROPA (EURopean trial On Reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) là một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 13.655 người bệnh mạch vành ổn định không có suy tim 8. Kết quả EUROPA cho thấy điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển perindopril giảm 20% (p = 0,0003) các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc ngưng tim được cứu sống. Nếu dùng tiêu chí đánh giá của HOPE (phối hợp các biến cố nhồi máu cơ tim, đột quị hoặc chết do nguyên nhân tim mạch) thì mức giảm bởi điều trị bằng perindopril là 17% (p < 0,001). Mức chênh lệch huyết áp trung bình giữa 2 nhóm perindopril và placebo trong suốt quá trình theo dõi là 5/2 mm Hg.
ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) là một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 7.665 người bệnh mạch vành ổn định không có suy tim (tương tự như bệnh nhân tham gia HOPE và EUROPA) 15. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng thuốc chẹn canxi nifedipine dạng GITS 60 mg/ngày hoặc placebo. Trong nghiên cứu này mức chênh lệch huyết áp trung bình giữa 2 nhóm nifedipine GITS và placebo là 6,5/3 mm Hg, cao hơn so với mức chênh lệch huyết áp được ghi nhận trong HOPE và EUROPA. Sau thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm, các tác giả nhận thấy tần suất các biến cố tim mạch nặng (chết, nhồi máu cơ tim cấp, đau thắt ngực kháng trị, suy tim mới mắc, đột quị, tái tưới máu ngoại vi) của 2 nhóm nifedipine GITS và placebo tương đương nhau. Điều trị bằng nifedipine GITS cũng không có ảnh hưởng trên tử vong do nguyên nhân tim mạch lẫn tử vong do mọi nguyên nhân.
Như vậy, nếu so sánh kết quả của 3 nghiên cứu HOPE, EUROPA và ACTION, ta có thể rút ra kết luận là hiệu quả bảo vệ của thuốc ức chế men chuyển đối với người bệnh mạch vành ổn định không chỉ đơn thuần là do tác dụng hạ huyết áp.
Phân tích kết quả của nghiên cứu ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) cũng cho phép rút ra thông tin quan trọng về hiệu quả bảo vệ tim mạch của thuốc ức chế men chuyển perindopril. ASCOT là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên so sánh hiệu quả giảm tử vong và biến chứng tim mạch của 2 chế độ điều trị, amlodipine phối hợp perindopril và atenolol phối hợp bendroflumethiazide, trên 19.257 bệnh nhân tăng huyết áp có kèm theo ít nhất 3 yếu tố nguy cơ tim mạch khác 5. Ở nhóm amlodipine-perindopril bệnh nhân được khởi trị bằng amlodipine và sau đó phối hợp thêm perindopril để hạ huyết áp xuống dưới mức 140/90 mm Hg (< 130/80 mm Hg đối với bệnh nhân đái tháo đường). Trong suốt quá trình theo dõi huyết áp của nhóm amlodipine-perindopril thấp hơn không nhiều so với nhóm atenolol-thiazide (2,7/1,9 mm Hg). Tuy nhiên phối hợp amlodipine-perindopril có hiệu quả vượt trội so với so với phối hợp atenolol-thiazide: giảm 11% (p = 0,025) tử vong do mọi nguyên nhân, 24% (p = 0,001) tử vong do nguyên nhân tim mạch và 16% (p < 0,0001) tổng các biến cố và thủ thuật tim mạch. Điều đáng lưu ý là trong 2 năm đầu tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm amlodipine-perindopril cao hơn so với nhóm atenolol-thiazide và kể từ thời điểm 2 năm tử vong của nhóm amlodipine-perindopril mới giảm xuống thấp hơn. Điều này được thể hiện rõ qua 2 đường Kaplan-Meier biểu diễn tử vong dồn của 2 nhóm: 2 đường này cắt nhau ở thời điểm 2 năm và kể từ đó đường biểu diễn của nhóm amlodipine-perindopril nằm dưới và ngày càng tách khỏi đường biểu diễn của nhóm atenolol-thiazide (hình 2). Mức chênh lệch huyết áp giữa 2 nhóm trong 2 năm đầu và sau đó không khác nhau, do đó không thể giải thích hiện tượng này bằng sự chênh lệch huyết áp. Điểm mấu chốt trong ASCOT là vào thời điểm 2 năm đa số bệnh nhân nhóm amlodipine-perindopril đã được dùng perindopril trong ít nhất 1 năm. Kết quả này (phối hợp thêm perindopril đủ thời gian giúp mang lại hiệu quả cao hơn so với amlodipine đơn trị ban đầu) chứng tỏ tầm quan trọng của thuốc ức chế men chuyển perindopril trong ngăn ngừa tử vong-tật bệnh ở bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao và cũng cho thấy perindopril có hiệu quả bảo vệ tim mạch độc lập với tác dụng hạ huyết áp.
Hình 2: Tử vong dồn của 2 nhóm amlodipine-perindopril và atenolol-thiazide trong nghiên cứu ASCOT. Ở thời điểm 2 năm 2 đường biểu diễn cắt nhau.
CƠ CHẾ BẢO VỆ TIM MẠCH CỦA THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN: TÁC ĐỘNG TRÊN QUÁ TRÌNH CHẾT TẾ BÀO THEO CHƯƠNG TRÌNHLớp nội mô lót bên trong các mạch máu gồm 1-6 x 1013 tế bào, tuy chỉ nặng khoảng 1 kg nhưng có vai trò cực kỳ quan trọng trong kiểm soát trương lực mạch máu, tính thấm thành mạch, lưu lượng máu, đông máu, tiêu huyết khối, sửa chữa và tăng trưởng mô 16. Rối loạn chức năng nội mô chính là khâu khởi đầu của quá trình sinh xơ vữa động mạch. Ở lớp nội mô có quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) xảy ra một cách thường xuyên, các tế bào chết được thay thế bởi những tế bào mới. Bình thường chết tế bào theo chương trình diễn ra ở mức thấp. Nếu chết tế bào theo chương trình tăng quá mức (so với quá trình tái tạo tế bào mới) sự toàn vẹn của lớp nội mô sẽ bị ảnh hưởng, tạo thuận lợi cho quá trình sinh xơ vữa động mạch cũng như các biến chứng của nó 16,17.
Nghiên cứu PERTINENT (Perindopril, Thrombosis, Inflammation, Endothelial Dysfunction and Neurohormonal Activation Trial), một nhánh của nghiên cứu EUROPA, cung cấp thông tin rất thú vị về cơ chế tác dụng của perindopril 18. Các nhà nghiên cứu nuôi cấy tế bào nội mô lấy từ tĩnh mạch rốn của người, sau đó cho tế bào nội mô tiếp xúc trong 72 giờ với huyết thanh của 87 bệnh nhân tham gia EUROPA (43 người nhóm perindopril và 44 người nhóm placebo) và 45 người chứng khỏe mạnh ghép cặp theo tuổi với các bệnh nhân. Các thông số được đánh giá sau 72 giờ tiếp xúc gồm: (1) mức độ chết tế bào theo chương trình của các tế bào nội mô, (2) hoạt tính của enzym ecNOS (endothelial constitutive nitric oxide synthase) trong các tế bào nội mô (ecNOS là enzym tổng hợp NO). Bằng thí nghiệm này, các nhà nghiên cứu muốn mô phỏng ảnh hưởng của máu lưu thông trên quá trình chết tế bào theo chương trình và chức năng nội mô mạch máu. Qui trình này được thực hiện 2 lần, lần đầu lúc bệnh nhân mới được tuyển vào EUROPA và lần thứ 2 là sau 1 năm. Kết quả PERTINENT cho thấy ở lần 1 tế bào nội mô ủ với huyết thanh bệnh nhân tham gia EUROPA có tỉ lệ chết theo chương trình cao hơn và hoạt tính ecNOS thấp hơn so với tế bào nội mô ủ với huyết thanh người chứng khỏe mạnh. Ở lần 2 (sau 1 năm) tế bào nội mô ủ với huyết thanh bệnh nhân nhóm perindopril có tỉ lệ chết theo chương trình cũng như hoạt tính ecNOS được cải thiện đáng kể so với tế bào nội mô ủ với huyết thanh bệnh nhân nhóm placebo (bảng 2). Có thể nói nghiên cứu PERTINENT đã cung cấp chứng cứ hết sức thuyết phục về tác dụng cải thiện chức năng nội mô của perindopril. Nhiều nhà nghiên cứu cho rằng tác dụng này góp phần quan trọng vào hiệu quả bảo vệ tim mạch của thuốc 19,20.
Bảng 2: Chết theo chương trình và hoạt tính ecNOS (µmol/phút/mg) của tế bào nội mô – Nghiên cứu PERTINENT 18.
|
| Người chứng | P* | Bệnh nhân tham gia EUROPA | ||||
| Ban đầu | Sau 1 năm | ||||||
| Placebo | Perindopril | Placebo | Perindopril | P † | |||
| Chết tế bào theo chương trình (%) | 1,3 | <> | 7,8 | 6,8 | 7,0 | 4,7 | <> |
| Hoạt tính ecNOS | 3,5 | <> | 2,5 | 2,4 | 2,9 | 3,3 | <> |
* So sánh giữa người chứng với bệnh nhân tham gia EUROPA lúc ban đầu.
† So sánh giữa placebo với perindopril.
CÓ PHẢI TẤT CẢ CÁC THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN CÓ HIỆU QUẢ BẢO VỆ TIM MẠCH NHƯ NHAU ?† So sánh giữa placebo với perindopril.
Cho đến nay có 4 nghiên cứu đánh giá hiệu quả bảo vệ tim mạch của thuốc ức chế men chuyển đối với người bệnh mạch vành ổn định là HOPE, EUROPA, QUIET (QUinapril Ischemic Event Trial) và PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme inhibition).
QUIET là một thử nghiệm lâm sàng trên 1.750 người bệnh mạch vành ổn định không có rối loạn chức năng thất trái và đã được can thiệp mạch vành qua da trong 72 giờ trước, một nửa được phân cho dùng thuốc ức chế men chuyển quinapril và một nửa được phân cho dùng placebo, theo dõi trung bình 27 tháng 21. Kết quả QUIET cho thấy điều trị bằng quinapril không giảm nguy cơ bị các biến cố thiếu máu cục bộ nặng (chết do nguyên nhân tim, ngưng tim được cứu sống, nhồi máu cơ tim không chết, mổ bắc cầu mạch vành, nong động mạch vành qua da hoặc nhập viện vì đau thắt ngực) so với placebo. PEACE là một thử nghiệm lâm sàng trên 8.290 người bệnh mạch vành ổn định không có rối loạn chức năng thất trái, một nửa được phân cho dùng thuốc ức chế men chuyển trandolapril và một nửa được phân cho dùng placebo 22. Sau thời gian theo dõi trung vị 4,8 năm, tần suất các biến cố tim mạch nặng (chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, tái tưới máu mạch vành) là 21,9% ở nhóm trandolapril và 22,5% ở nhóm placebo (khác biệt không có ý nghĩa thống kê).
Câu hỏi được nhiều nhà nghiên cứu đặt ra là vì sao ở người bệnh mạch vành ổn định, liệu pháp ức chế men chuyển có hiệu quả bảo vệ tim mạch trong 2 nghiên cứu HOPE và EUROPA nhưng lại không có hiệu quả này trong QUIET và PEACE.
Có ý kiến cho rằng sở dĩ liệu pháp ức chế men chuyển tỏ ra không có lợi trong QUIET và PEACE là vì bệnh nhân tham gia 2 nghiên cứu này có nguy cơ nền thấp hơn so với bệnh nhân tham gia HOPE và EUROPA, ở những người có nguy cơ nền thấp như vậy liệu pháp ức chế men chuyển khó mà giảm hơn nữa các biến cố tim mạch nặng 23. Để làm sáng tỏ điều này, các tác giả EUROPA đã thực hiện 2 phân tích theo phân nhóm. Trong phân tích đầu tiên, các tác giả xác định lợi ích của perindopril đối với các phân nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu EUROPA được chia theo mức nguy cơ nền (nguy cơ nền thấp, trung bình và cao). Kết quả phân tích này cho thấy perindopril giảm có ý nghĩa các biến cố tim mạch nặng ở cả 3 phân nhóm có nguy cơ nền thấp, trung bình và cao (bệnh nhân ở phân nhóm nguy cơ nền thấp có đặc điểm giống bệnh nhân tham gia PEACE) 24. Trong phân tích thứ hai, các tác giả xác định lợi ích của perindopril đối với những bệnh nhân tham gia EUROPA đã được tái tưới máu mạch vành trước đó (những người này có đặc điểm giống bệnh nhân tham gia QUIET). Kết quả phân tích này cho thấy ở phân nhóm 6.709 bệnh nhân đã được tái tưới máu mạch vành perindopril cũng giảm có ý nghĩa các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc ngưng tim được cứu sống (mức giảm 17,3%, p = 0,035) 25. Như vậy, 2 phân tích theo phân nhóm này chứng tỏ 4 nghiên cứu HOPE, EUROPA, QUIET và PEACE cho kết quả khác nhau không phải vì bệnh nhân tham gia có đặc điểm khác nhau. Điều duy nhất có thể giải thích sự khác nhau về kết quả của 4 nghiên cứu này chính là thuốc ức chế men chuyển được dùng trong mỗi nghiên cứu, hay nói cách khác, không phải tất cả thuốc ức chế men chuyển đều có hiệu quả bảo vệ tim mạch như nhau.
Thí nghiệm của Ceconi và cộng sự minh họa rất rõ sự khác biệt giữa các thuốc ức chế men chuyển: Các tác giả cho chuột thí nghiệm uống 5 loại thuốc ức chế men chuyển khác nhau trong 7 ngày, sau đó tiêm lipopolysaccharide của vi khuẩn cho chuột (Lipopolysaccharide gây tăng vận tốc chết tế bào theo chương trình) 26. Sau khi tiêm các tác giả mổ chuột để khảo sát mức chết tế bào theo chương trình trong động mạch chủ của chuột. Kết quả khảo sát cho thấy tỉ lệ chết tế bào theo chương trình thấp nhất ở lô chuột được cho uống perindopril, kế đó là lô chuột được cho uống ramipril 26.
Theo Ferrari, perindopril và ramipril có tác dụng chống chết tế bào theo chương trình mạnh nhất và đồng thời có ái lực rất mạnh với mô nên có hiệu quả bảo vệ tim mạch cao nhất trong số các thuốc ức chế men chuyển 20.
LIỀU BẢO VỆ TIM MẠCH CỦA THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
Trong thực hành lâm sàng, một số thầy thuốc e ngại dùng ức chế men chuyển đủ liều cho những bệnh nhân không có tăng huyết áp. Nếu xem lại 2 nghiên cứu HOPE và EUROPA ta sẽ thấy điều lo ngại này hoàn toàn không có cơ sở.
Tỉ lệ bệnh nhân tăng huyết áp trong nghiên cứu HOPE là 47%. Liều ramipril đích trong nghiên cứu này là 10 mg/ngày. Tỉ lệ bệnh nhân nhóm ramipril dùng liều 10 mg/ngày là 82,9% sau 1 năm, 74,6% sau 2 năm, 70,9% sau 3 năm và 65% khi chấm dứt nghiên cứu. Tỉ lệ tụt huyết áp hoặc choáng váng (có thể liên quan với tụt huyết áp) là 1,9% trong nhóm ramipril và 1,5% trong nhóm placebo (khác biệt không có ý nghĩa thống kê) 7.
Trong EUROPA chỉ có 27% bệnh nhân có tăng huyết áp. Liều perindopril đích trong nghiên cứu này là 8 mg/ngày (liều tối đa). Sau 3 năm trong nhóm perindopril có 81% vẫn còn dùng perindopril, trong đó chỉ có 7% bệnh nhân giảm xuống liều 4 mg/ngày. Tỉ lệ tụt huyết áp là 1% trong nhóm perindopril và 0,3% trong nhóm placebo 8.
Từ kết quả HOPE và đặc biệt là EUROPA, ta có thể rút ra kết luận là khi dùng ức chế men chuyển đủ liều cho bệnh nhân không có tăng huyết áp nguy cơ tụt huyết áp rất thấp. Vì liều ức chế men chuyển đã được chứng minh là giảm các biến cố tim mạch nặng là 10 mg/ngày đối với ramipril và 8 mg/ngày đối với perindopril, khi điều trị người bệnh mạch vành thầy thuốc nên tăng liều dần để đạt đến các liều này (8 mg/ngày perindopril tert-butylamine tương ứng với 10 mg/ngày perindopril arginine).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1) Dzau V, Braunwald E, and Participants. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991;121:1244-1262.
2) Dzau VJ, Antman EM, Black HR, et al. The cardiovascular disease continuum validated: Clinical evidence of improved patient outcomes: Part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation 2006;114:2850-2870.
3) Dzau VJ, Antman EM, Black HR, et al. The cardiovascular disease continuum validated: Clinical evidence of improved patient outcomes: Part II: Clinical trial evidence (acute coronary syndromes through renal disease) and future directions. Circulation 2006;114:2871-2891.
4) UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-714.
5) Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al, for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
6) ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-840.
7) The HOPE Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342;145-153.
8) The EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA trial). Lancet 2003;362:782-788.
9) ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction. Circulation 1998;97:2202-2212.
10) The PREAMI Investigators. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome. Results of the Randomised Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) Study. Arch Intern Med 2006;166:659-666.
11) The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-1435.
12) The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.
13) Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006;27:2338-2345.
14) PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-1041.
15) Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, et al, on behalf of the ACTION Investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:849-857.
16) Galley HF, Webster NR. Physiology of the endothelium. Br J Anesth 2004;93:105-113.
17) Stefanec T. Endothelial apoptosis: Could it have a role in the pathogenesis and treatment of disease? Chest 2000;117:841-854.
18) Ceconi C, Fox KM, Remme WJ, et al. ACE inhibition with perindopril and endothelial function. Results of a substudy of the EUROPA study: PERTINENT. Cardiovasc Res 2007;73:237-246.
19) Fox K. Benefits of perindopril all along the cardiovascular continuum: the level of evidence. Eur Heart J Suppl 2008;10(suppl G):G4-G12.
20) Ferrari R. Treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors: insights into perindopril cardiovascular protection. Eur Heart J Suppl 2008;10(suppl G):G13-G20.
21) Pitt B, O’Neill B, Feldman R, et al, QUIET Study Group. The quinapril ischemic event trial (QUIET): evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function. Am J Cardiol 2001;87:1058-1063.
22) The PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004;351:2058-2068.
23) Pitt B. ACE inhibitors for patients with vascular disease without left ventricular dysfunction-may they rest in PEACE? N Engl J Med 2004;351:2115-2117.
24) Deckers JW, Goedhart DM, Boersma E, et al, on behalf of the EUROPA Investigators. Treatment benefit by perindopril in patients with stable coronary artery disease with different levels of risk. Eur Heart J 2006;27:796-801.
25) Fox KM, Bertrand ME, Remme WJ, et al, on behalf of the EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reducing risk of cardiac events in patients with revascularized coronary artery disease. Am Heart J 2007;153:629-635.
26) Ceconi C, Francolini G, Bastianon D, et al. Differences in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the rate of endothelial cell apoptosis: in vitro and in vivo studies. Cardiovasc Drugs Ther 2007;21:423-429.
theo timmachhoc.vn
-----------------------------------
Giảng Đường Y Khoa
http://giangduongykhoa.blogspot.com
-----------------------------------
0 nhận xét:
Đăng nhận xét
Cám ơn bạn đã đọc bài viết. Bạn có ý kiến, tư liệu hoặc thông tin hay hơn hãy để lại vài lời để cùng chia sẻ với mọi người.
Xin lưu ý bạn, các nhận xét không có tinh thần góp ý xây dựng hay giúp đỡ nhau cùng tiến bộ sẽ bị xóa mà không cần báo trước.
Thêm vào đó, bạn không nhất thiết phải là thành viên của Google Blogger hay các mạng được liệt kê phía dưới mới được nhận xét, hãy sử dụng anonymous (Ẩn danh) nếu bạn không muốn để lại thông tin cá nhân của mình.
Nội dung gõ bằng tiếng Việt có dấu rõ ràng sẽ dễ chiếm thiện cảm hơn cả.
giangduongykhoa.net
Thống kê truy cập
