Tìm bài viết trong Giảng Đường Y Khoa

Đang tải...

Bước phát triển mới của phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch: Liệu pháp Statin dựa trên hs-CRP

ThS. Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP Hồ Chí Minh
SỰ CẦN THIẾT PHẢI CẢI THIỆN PHÒNG NGỪA TIÊN PHÁT HIỆN TẠI
Từ giữa thập niên 1990 lợi ích của việc phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch bằng thuốc nhóm statin đã được chứng minh một cách hết sức thuyết phục bởi 2 thử nghiệm lâm sàng là WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) và AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study). Trong nghiên cứu WOSCOPS, 6595 người đàn ông trung niên (tuổi trung bình 55,2) không có tiền sử nhồi máu cơ tim và có LDL trong khoảng 155-232 mg/dl (trung bình 192 mg/dl) được phân ngẫu nhiên cho dùng pravastatin 40 mg/ngày hoặc placebo và theo dõi trong 4,9 năm 1. Kết quả WOSCOPS cho thấy điều trị bằng pravastatin giảm 31% (p < 0,001) các biến cố mạch vành nặng (nhồi máu cơ tim hoặc chết do bệnh mạch vành). AFCAPS/TexCAPS tuyển chọn những người có mức LDL thấp hơn so với những người tham gia WOSCOPS. Trong nghiên cứu AFCAPS/TexCAPS, 6605 người (5608 nam và 997 nữ) không có tiền sử bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não (đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua) và khập khiễng cách hồi, có LDL trong khoảng 130-190 mg/dl (trung bình 150 mg/dl) được phân ngẫu nhiên cho dùng lovastatin (20-40 mg/ngày) hoặc placebo 2. Sau thời gian theo dõi trung bình là 5,2 năm, các nhà nghiên cứu nhận thấy điều trị bằng lovastatin giảm 37% (p < 0,001) các biến cố mạch vành cấp (nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực hoặc đột tử do tim). Kể từ khi kết quả của WOSCOPS và AFCAPS/TexCAPS được công bố, liệu pháp statin bắt đầu được áp dụng rộng rãi cho những người không có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch nhưng có tăng cholesterol LDL, đặc biệt là những người có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch khác kèm theo. Có thể xem đây là một bước tiến quan trọng trong phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch. Tuy nhiên có một thực tế là gần 50% các biến cố tim mạch nặng xảy ra ở những người trước đó hoàn toàn khỏe mạnh và có mức LDL huyết tương trong giới hạn bình thường 3. Điều này cho thấy phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch cần được cải thiện hơn nữa.
Trong số các chỉ điểm của nguy cơ tim mạch, có một chỉ điểm được nghiên cứu nhiều trong thời gian gần đây là hs-CRP (high-sensitivity C-reactive protein). Trước đây y giới quan niệm xơ vữa động mạch là một bệnh liên quan với rối loạn lipid máu. Tuy nhiên hiện nay có nhiều chứng cứ cho phép khẳng định phản ứng viêm đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong bệnh sinh xơ vữa động mạch. Khi có phản ứng viêm nồng độ CRP trong máu tăng. Tuy nhiên hiện tượng viêm trong xơ vữa động mạch là hiện tượng viêm mạn ở mức độ thấp nên không gây tăng CRP thông thường (Xét nghiệm CRP thông thường chỉ phù hợp cho việc theo dõi các bệnh lý viêm nặng). Để phát hiện hiện tượng viêm trong xơ vữa động mạch và cũng để tầm soát nguy cơ tim mạch người ta thực hiện xét nghiệm hs-CRP, tức là đo CRP với độ nhạy cao (cho phép xác định được nồng độ CRP rất thấp). Đơn vị đo hs-CRP là mg/l. Nhiều nghiên cứu có qui mô lớn đã chứng minh hs-CRP cao là một yếu tố quan trọng dự báo các biến cố tim mạch nặng trong tương lai, ngay cả ở những người có LDL thấp 3-6. Hiện nay việc diễn giải kết quả đo hs-CRP được thống nhất như sau: hs-CRP dưới mức 1 mg/l phản ánh nguy cơ tim mạch thấp, hs-CRP trong khoảng 1-3 mg/dl phản ánh nguy cơ tim mạch trung bình và hs-CRP trên 3 mg/dl phản ánh nguy cơ tim mạch cao 7. Trong một số trường hợp hs-CRP có thể rất cao (> 10 mg/dl). Mức rất cao này thường gặp trong nhiễm trùng cấp (ví dụ viêm họng). Trong trường hợp đó cần thực hiện lại xét nghiệm sau 2-3 tuần, khi đối tượng đã hoàn toàn bình phục khỏi tình trạng nhiễm trùng cấp. Phụ nữ sau mãn kinh dùng hormon thay thế thường có hs-CRP tăng cao. Mức hs-CRP luôn giảm sau khi ngưng hormon thay thế 7.
Nhiều nghiên cứu cho thấy các thuốc nhóm statin có tác dụng giảm hs-CRP và ở người khỏe mạnh cũng như ở người bệnh mạch vành (cả bệnh mạch vành ổn định lẫn hội chứng mạch vành cấp), hiệu quả ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng của statin có liên quan một phần với tác dụng giảm hs-CRP này 8-11.
Một câu hỏi được một số nhà nghiên cứu đặt ra là liệu ở những người khỏe mạnh có LDL thấp (dưới mức được lấy làm mốc điều trị) nhưng có hs-CRP cao, điều trị bằng statin có giảm nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng hay không. Câu hỏi này đã có lời giải đáp khi nghiên cứu JUPITER được công bố mới đây.

NGHIÊN CỨU JUPITER
1. Mục tiêu và phương pháp:
JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm được tiến hành tại 26 quốc gia ở Châu Âu, Bắc Mỹ, Mỹ La tinh và Nam Phi. Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá hiệu quả giảm các biến cố tim mạch nặng của rosuvastatin 20 mg/ngày so với placebo ở những người khỏe mạnh có LDL trong giới hạn bình thường và hs-CRP cao 12.
Tiêu chuẩn tuyển chọn vào nghiên cứu như sau: nam = 50 tuổi hoặc nữ = 60 tuổi, không có tiền sử bệnh tim mạch, có LDL < 130 mg/dl, hs-CRP = 2 mg/l và TG < 500 mg/dl.
Các tiêu chuẩn loại trừ gồm: đang dùng hoặc đã từng dùng một thuốc hạ lipid máu, đang dùng hormon thay thế, rối loạn chức năng gan (ALT > 2 lần giới hạn trên), creatine kinase > 3 lần giới hạn trên, creatinin huyết thanh > 2 mg/dl, đái tháo đường, tăng huyết áp không được kiểm soát (huyết áp tâm thu > 190 mm Hg hoặc huyết áp tâm trương > 100 mm Hg), ung thư trong vòng 5 năm trước, suy giáp không được kiểm soát (TSH > 1,5 giới hạn trên), tiền sử lạm dụng rượu.
Sau một giai đoạn chuẩn bị kéo dài 4 tuần (tất cả người tham gia được cho uống placebo), những người thỏa mãn các tiêu chuẩn tuyển chọn và loại trừ và tuân trị tốt (uống hơn 80% các viên thuốc được phát) được phân ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 cho dùng rosuvastatin 20 mg/ngày hoặc placebo. Các lần tái khám theo lịch là vào tuần thứ 13 và các tháng thứ 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 và 60 sau khi phân nhóm ngẫu nhiên. Các đánh giá ở mỗi lần tái khám bao gồm khám lâm sàng, cận lâm sàng (lipid máu, hs-CRP, chức năng gan, chức năng thận, đường huyết, HbA1c), đếm số viên thuốc (để đánh giá tuân trị) và tầm soát các biến cố ngoại ý.
Tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu là phối hợp các biến cố nhồi máu cơ tim không chết, đột quị không chết, nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, thủ thuật tái tưới máu động mạch và chết do nguyên nhân tim mạch. Tiêu chí đánh giá phụ gồm từng thành phần riêng rẽ của tiêu chí đánh giá chính và chết do mọi nguyên nhân.
JUPITER được thiết kế để kéo dài cho đến khi có đủ 520 biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính xảy ra, nhằm cung cấp một độ mạnh thống kê 90% trong việc phát hiện một mức giảm 25% các biến cố với ngưỡng có ý nghĩa thống kê 2 đuôi là 0,05. Tuy nhiên đến cuối tháng 3/2008 ủy ban giám sát độc lập các dữ liệu và tính an toàn đã khuyến cáo chấm dứt nghiên cứu sớm hơn dự kiến. Lúc này số biến cố là 393 và thời gian theo dõi trung vị là 1,9 năm (dài nhất: 5 năm). Khuyến cáo này dựa trên lợi ích được ghi nhận với điều trị bằng rosuvastatin.
2. Đặc điểm các đối tượng tham gia nghiên cứu:
Tổng cộng có 17.802 người được phân ngẫu nhiên cho dùng rosuvastatin (n = 8901) hoặc placebo (n = 8901). Tỉ lệ nữ là 38,2% và tỉ lệ chủng tộc da đen hoặc gốc Tây Ban Nha là 25,2%. 41,4% người tham gia có hội chứng chuyển hóa và 11,6% có tiền sử gia đình mắc bệnh mạch vành sớm. LDL trung vị là 108 mg/dl. CRP trung vị là 4,2 mg/l ở nhóm rosuvastatin và 4,3 mg/l ở nhóm placebo. Bảng 1 tóm tắt các đặc điểm ban đầu của 2 nhóm rosuvastatin và placebo.
3. Kết quả nghiên cứu:
Vào lúc chấm dứt nghiên cứu 75% người tham gia vẫn còn dùng thuốc nghiên cứu (rosuvastatin hoặc placebo). Ở thời điểm 12 tháng LDL trung vị của nhóm rosuvastatin là 55 mg/dl và của nhóm placebo là 110 mg/dl, hs-CRP trung vị của nhóm rosuvastatin là 2,2 mg/l và của nhóm placebo là 3,5 mg/l.
Bảng 1: Các đặc điểm ban đầu của các đối tượng tham gia nghiên cứu.
hs-CRP-h1

Vào lúc chấm dứt nghiên cứu có 142 biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính xảy ra ở nhóm rosuvastatin so với 251 biến cố ở nhóm placebo. Tần suất biến cố là 0,77/100 người-năm theo dõi ở nhóm rosuvastatin và 1,36/100 người-năm theo dõi ở nhóm placebo (tỉ số nguy cơ = 0,56; KTC 95% 0,46 - 0,69; P < 0,00001) (bảng 2 và hình 1). Theo ước tính bằng phương pháp Kaplan-Meier, số người cần điều trị bằng rosuvastatin trong 2 năm để ngăn ngừa một biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính là 95. Điều trị bằng rosuvastatin giảm có ý nghĩa tất cả các biến cố thành phần của tiêu chí đánh giá chính (bảng 2). Điều trị bằng rosuvastatin cũng giảm có ý nghĩa tử vong do mọi nguyên nhân (tỉ số nguy cơ = 0,80; KTC 95% 0,67 - 0,97; P = 0,02) (hình 2).
Phân tích theo từng phân nhóm cho thấy mọi phân nhóm xét theo tuổi, giới, chủng tộc và mức nguy cơ nền đều hưởng lợi từ điều trị bằng rosuvastatin. Ở những người không hút thuốc lá, không thừa cân (BMI £ 25 kg/m2), không có hội chứng chuyển hóa, có nguy cơ 10 năm tính theo thang điểm Framingham £ 10% hoặc có LDL £ 100 mg/dl, mức giảm nguy cơ bị các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính nhờ điều trị bằng rosuvastatin cũng tương đương với mức giảm nguy cơ này ở những người có nguy cơ nền cao hơn.
Tổng số các biến cố ngoại ý ở nhóm rosuvastatin là 1352 và ở nhóm placebo là 1377 (p = 0,60). Tần suất bệnh cơ, ung thư mới mắc, rối loạn chức năng thận và rối loạn chức năng gan của 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa. Vào cuối nghiên cứu HbA1c của nhóm rosuvastatin hơi cao hơn so với nhóm placebo (5,9% so với 5,8%; P = 0,001). Số ca đái tháo đường mới mắc do thầy thuốc điều trị báo cáo ở nhóm rosuvastatin cao hơn so với nhóm placebo (270 ca so với 216 ca; P = 0,01). Số ca xuất huyết não là 6 ở nhóm rosuvastatin và 9 ở nhóm placebo (P = 0,44).
Hình 1: Tần suất dồn các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính ở 2 nhóm rosuvastatin và placebo.
hs-CRP-h2
Hình 2: Tần suất dồn tử vong do mọi nguyên nhân ở 2 nhóm rosuvastatin và placebo.
hs-CRP-h3
Bảng 2: Tần suất các biến cố (mỗi 100 người-năm theo dõi) ở 2 nhóm.
hs-CRP-h4

Ý NGHĨA CỦA NGHIÊN CỨU JUPITER
JUPITER là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên những người không có bệnh tim mạch, không có đái tháo đường, có LDL < 130 mg/dl và hs-CRP ³ 2 mg/l. Nếu xét theo mức LDL thì đây là những đối tượng có nguy cơ nền thấp. Theo hướng dẫn NCEP – ATP III của Hoa Kỳ (cập nhật 2004), ở những người không có bệnh mạch vành, không có các tình trạng tương đương về nguy cơ với bệnh mạch vành (trong đó có đái tháo đường) và LDL < 130 mg/dl thì việc dùng statin chỉ được xem xét nếu có ít nhất 2 yếu tố nguy cơ tim mạch và nguy cơ 10 năm tính theo thang điểm Framingham trong khoảng 10-20% 13. Đa số những người tham gia JUPITER không đáp ứng các tiêu chuẩn dùng statin này. Mặc dù vậy, trong nghiên cứu JUPITER điều trị bằng rosuvastatin giảm rất có ý nghĩa các biến cố tim mạch nặng và tử vong do mọi nguyên nhân. Lợi ích này được ghi nhận cả ở những phân nhóm có nguy cơ nền thấp hơn hẳn so với dân số chung của nghiên cứu. Có một điểm đáng lưu ý là các nghiên cứu về statin trước đây (dùng LDL làm tiêu chuẩn chọn bệnh) cho thấy ứng với một mức giảm tuyệt đối LDL là 1 mmol/l (38,7 mg/dl) các biến cố tim mạch nặng giảm 20% 14,15. Nếu qui nạp điều này vào nghiên cứu JUPITER thì các biến cố tim mạch nặng phải giảm khoảng 25% trong nghiên cứu này. Tuy nhiên so với mức giảm được dự báo, mức giảm thực tế được ghi nhận trong JUPITER cao hơn gần gấp 2 lần (hình 3).
Trong JUPITER tần suất các biến cố ngoại ý đã được báo cáo với thuốc nhóm statin (như bệnh cơ, tăng transaminase và ung thư) của 2 nhóm rosuvastatin và placebo không khác biệt. Tần suất xuất huyết não của 2 nhóm cũng không khác biệt (Trong nghiên cứu SPARCL, tần suất xuất huyết não tăng có ý nghĩa ở bệnh nhân dùng atorvastatin liều cao 16). Số ca đái tháo đường mới mắc (do thầy thuốc điều trị báo cáo) ở nhóm rosuvastatin nhiều hơn so với nhóm placebo là một điều khá bất ngờ và chưa lý giải được. Theo các tác giả JUPITER, không loại trừ hiện tượng này là do ngẫu nhiên 12.
Kết quả JUPITER là một bước tiến mới quan trọng trong phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch. Tuy vậy, để áp dụng kết quả này vào thực hành lâm sàng cần làm rõ 2 vấn đề sau: Vấn đề thứ nhất là nên thực hiện xét nghiệm hs-CRP cho những đối tượng nào và vấn đề thứ hai là xác định tỉ số lợi ích:chi phí (cost:benefit ratio) của phòng ngừa tiên phát bằng rosuvastatin. Về mặt kỹ thuật, hiện nay xét nghiệm hs-CRP có thể thực hiện được tại nhiều phòng xét nghiệm. Câu hỏi đặt ra là nên đo hs-CRP một cách thường qui hay chỉ thực hiện xét nghiệm này cho những người không triệu chứng nhưng có nguy cơ trung gian (xét theo các chỉ điểm nguy cơ lâm sàng chuẩn)?
Hiện vẫn còn nhiều tranh cãi xoay quanh 2 vấn đề nêu trên. Tuy nhiên có một điều chắc chắn là các hướng dẫn tương lai về phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch của các hội chuyên khoa sẽ chịu ảnh hưởng lớn từ kết quả của nghiên cứu JUPITER 17.

Hình 3: Tương quan giữa mức hạ LDL và mức giảm nguy cơ tim mạch. JUPITER PREDICTED: mức giảm nguy cơ tim mạch trong JUPITER được dự báo theo mức giảm LDL tương ứng; JUPITER OBSERVED: mức giảm nguy cơ tim mạch trên thực tế được ghi nhận trong JUPITER.
hs-CRP-h5

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1) Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-1307.
2) Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998;279:1615-1622.
3) Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. Comparison of C-reactive protein and low-density-lipoprotein levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002;347:1557-1565.
4) Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336:973-979.
5) Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836-843.
6) Pai JK, Pischon T, Ma J, et al. Inflammatory markers and the risk of coronary heart disease in men and women. N Engl J Med 2004;351:2599-2610.
7) Ridker PM. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation 2003;108:e81-e85.
8) Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM. Effects of statin therapy on C-reactive protein levels: the Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE), a randomized trial and cohort study. JAMA 2001;286:64-70.
9) Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation 1998;98:839-844.
10) Morrow DA, de Lemos JA, Sabatine MS, et al. Clinical relevance of C-reactive protein during follow-up of patients with acute coronary syndromes in the Aggrastat-to-Zocor Trial. Circulation 2006;114:281-288.
11) Ridker PM, Morrow DA, Rose LM, et al. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol < 70 mg/dl and C-reactive protein < 2 mg/l: an analysis of the PROVE-IT TIMI-22 Trial. J Am Coll Cardiol 2005;45:1644-1648.
12) Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al, for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-2207.
13) Grundy SM, Cleeman JI, Merz NB, et al, for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004;110:227-239.
14) Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-1278.
15) Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA, et al. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol 2006;48:438-445.
16) The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-559.
Hlatky MA. Expanding the orbit of primary prevention – Moving beyond JUPITER. N Engl J Med 2008;359:2280-2282.

theo timmachhoc.vn

-----------------------------------

Giảng Đường Y Khoa

http://giangduongykhoa.blogspot.com

http://giangduongykhoa.net

-----------------------------------

0 nhận xét:

Đăng nhận xét

Cám ơn bạn đã đọc bài viết. Bạn có ý kiến, tư liệu hoặc thông tin hay hơn hãy để lại vài lời để cùng chia sẻ với mọi người.

Xin lưu ý bạn, các nhận xét không có tinh thần góp ý xây dựng hay giúp đỡ nhau cùng tiến bộ sẽ bị xóa mà không cần báo trước.

Thêm vào đó, bạn không nhất thiết phải là thành viên của Google Blogger hay các mạng được liệt kê phía dưới mới được nhận xét, hãy sử dụng anonymous (Ẩn danh) nếu bạn không muốn để lại thông tin cá nhân của mình.

Nội dung gõ bằng tiếng Việt có dấu rõ ràng sẽ dễ chiếm thiện cảm hơn cả.
giangduongykhoa.net

MedicineNet Daily News

Medscape Medical News Headlines

WebMD Health

National Institutes of Health (NIH) News Releases