Tìm bài viết trong Giảng Đường Y Khoa
Điều chỉnh thuốc chống kết dính tiểu cầu trên bệnh nhân tim mạch khi cần phẫu thuật
TS.BS. Đỗ Quang Huân
Viện Tim TP.HCM
Viện Tim TP.HCM
I. MỞ ĐẦU
Thuốc chống kết dính tiểu cầu được nhiều nghiên cứu chứng minh là giúp làm giảm có ý nghĩa biến cố tim mạch trên những bệnh nhân bị bệnh lý xơ vữa động mạch, hội chứng vành cấp, sau đặt stent động mạch vành, động mạch ngoại vi. Thuốc chống kết dính tiểu cầu ngăn ngừa tạo huyết khối gây biến cố tim mạch, tuy nhiên khi đang sử dụng thuốc chống kết dính tiểu cầu mà bệnh nhân cần phẫu thuật, các bác sĩ ngoại khoa e ngại biến chứng chảy máu. Nhiều nghiên cứu cho thấy do e ngại biến chứng chảy máu trong và sau phẫu thuật nên bệnh nhân được chỉ định ngưng uống thuốc chống kết dính tiểu cầu và điều này có thể dẫn dến những biến cố tim mạch đáng tiếc như tử vong do NMCT , huyết khối ĐM, huyết khối trong stent,... Cho nên việc ngưng hoặc điều chỉnh liều thuốc chống kết dính tiểu cầu trên những bệnh nhân xơ vữa động mạch là một vấn đề phức tạp, đòi hỏi người bác sĩ phải cân nhắc giữa nguy cơ chảy máu trong khi phẫu thuật với mức nguy cơ tắc mạch do huyết khối khi ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu.
II. LỢI ÍCH CỦA ĐIỀU TRỊ THUỐC CHỐNG KẾT DÍNH TIỂU CẦU
Aspirin là thuốc được sử dụng rất lâu như là một loại thuốc kháng viêm, đến năm 1953 BS. Lawrence L.Craven công bố trên tạp chí Y học Missisipi là Aspirin có tác dụng ức chế quá trình hình thành huyết khối, từ đó Aspirin được sử dụng như là thuốc chống kết dính tiểu cầu đầu tiên. Thống kê sổ bộ 287 nghiên cứu sử dụng thuốc chống kết dính tiểu cầu trên 135.000 BN cho thấy Aspirin làm giảm 1/3 số BN bị NMCT, ¼ số BN bị huyết khối lấp mạch não và 1/6 tử vong tim mạch [1]. Sử dụng Clopidogrel phối hợp với Aspirin làm giảm biến cố tim mạch như tử vong tim mạch, NMCT, lấp mạch não, lấp mạch ngoại vi tốt hơn sử dụng Aspirin một mình trên những BN bị bệnh lý xơ vữa ĐM [2], BN bị HCVC [3,4] hoặc BN đã được nong MV [5].
Đối với những BN đã được nong MV đặt stent thì huyết khối trong stent là một biến chứng rất ít xảy ra, khi xảy ra thì có tỷ lệ tử vong cao. Huyết khối trong stent có thể xảy ra 24g sau đặt stent (huyết khối cấp), từ 1 ngày đến 30 ngày (huyết khối bán cấp), từ 1 tháng đến 1 năm (huyết khối muộn) hoặc sau 1 năm (huyết khối rất muộn). Nghiên cứu của Martin Leon trên 1965 BN được đặt stent tại 50 trung tâm chia làm 3 nhóm: Sử dụng Aspirin một mình, Aspirin kết hợp với Warfarin và Aspirin kết hợp với Ticlopidine thì biến cố tim mạch (tử vong tim mạch, tái thông mạch đích, huyết khối MV và NMCT) trong 30 ngày ở nhóm Aspirin kết hợp với Ticlopidine thấp nhất (0,5% so với 3,6% nhóm Aspirin một mình, 2,7% nhóm Aspirin và Warfarin) [5]. Trong nghiên cứu Mattis trên 350 BN thì tỷ lệ biến cố tim mạch sau đặt stent (tử vong tim mạch, NMCT, tái thông mạch đích) ít hơn ở nhóm sử dụng Aspirin kết hợp với thuốc chống kết dính tiểu cầu nhóm Thienopiridine so với nhóm BN sử dụng Aspirin và Warfarin (5,6% so với 11%) [6]. Nghiên cứu của Schoming A. trên 517 BN cũng cho thấy sử dụng 2 loại thuốc chống kết dính tiểu cầu có tỷ lệ biến cố tim mạch ít hơn là sử dụng Aspirin kết hợp với thuốc chống đông máu trên BN sau khi đặt stent [7].
Nghiên cứu Classics (Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study) trên 1020 BN cho thấy Aspirin kết hợp với Clopidogrel an toàn và ít biến chứng hơn so với Aspirin kết hợp với Ticlopidine [6]. Nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) trên 2116 BN cho thấy Clopidogrel kết hợp với Aspirin làm giảm 27% tỷ lệ BN tử vong tim mạch, NMCT, lấp mạch não so với sử dụng Aspirin một mình [8]. Nghiên cứu PCI-CURE trên 2658 BN cho thấy Aspirin kết hợp với Clopidogrel làm giảm 31% tỷ lệ tử vong tim mạch, NMCT trên BN được nong mạch vành so với nhóm BN sử dụng Aspirin và giả dược [9]. Như vậy trên những BN đã nong mạch vành có đặt stent thì sử dụng đồng thời hai thuốc chống kết dính tiểu cầu tốt hơn là sử dụng Aspirin một mình, hoặc Aspirin kết hợp thuốc thuộc nhóm kháng Vitamin K như Warfarin. Khi sử dụng đồng thời hai thuốc chống kết dính tiểu cầu thì Aspirin kết hợp với Clopidogrel tốt hơn Aspirin kết hợp với Ticlopidine.
Từ năm 2000, khi stent phủ thuốc được đưa vào sử dụng đã làm giảm đáng kể tỷ lệ tái hẹp sau nong mạch vành có đặt stent và tỷ lệ BN phải tái thông mạch máu [10,11]. Tuy nhiên vẫn có một tỷ lệ nhỏ BN bị huyết khối trong stent sau khi nong mạch vành có đặt stent phủ thuốc [12,13, 14]. Theo nghiên cứu của tác giả Jun-Ichikotani nội soi lòng mạch vành sau khi đặt stent, thì một trong những nguyên nhân làm huyết khối sau đặt stent phủ thuốc là không nội mạc hóa hoàn toàn stent [15]. Nhưng quan trọng nhất trong những nguyên nhân gây huyết khối trong stent sau khi đặt stent phủ thuốc là ngưng điều trị đồng thời 2 thuốc kháng kết dính tiểu cầu sớm. Tác giả Matthias Pfisterer tại bệnh viện trường Đại học Basel - Thụy Sĩ nghiên cứu trên 746 BN được đặt 1.113 stent phủ thuốc và stent thường (tỷ lệ 2 stent phủ thuốc: 1 stent thường); tất cả các BN được uống đồng thời Aspirin và Clopidogrel trong 6 tháng, sau đó ngưng Clopidogrel. Kết quả cho thấy sau khi ngưng Clopidogrel 12 tháng thì tỷ lệ BN bị huyết khối trong stent phủ thuốc nhiều hơn stent thường (2,6% so với 1,3%), mặc dù tỷ lệ tái hẹp và cần tái thông mạch vành trên BN đặt stent phủ thuốc ít hơn stent thường [16]. Tác giả Anthony A.Bavry thống kê sơ bộ 14 nghiên cứu so sánh đặt stent phủ thuốc và stent thường trên 6675 BN: tất cả các BN được uống đồng thời 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu Aspirin và Clopidogrel từ 2 đến 6 tháng, sau đó được uống 1 thuốc chống kết dính tiểu cầu. Tỷ lệ BN bị huyết khối muộn (1 tháng đến 1 năm) trong nhóm BN đặt stent phủ thuốc là 0,44% so với nhóm BN stent thường là 0,6%. Tỷ lệ BN bị huyết khối rất muộn (trên 1 năm sau đặt stent) trong nhóm BN đặt stent phủ thuốc là 0,5%, trong khi đó không có BN nào trong nhóm đặt stent thường bị huyết khối rất muộn trong stent ([RR]: 5,02, 95% [CI], 1,29 – 19,52; P=0,02) [17]. Nghiên cứu của Pfisterer và Bavry cho thấy đối với stent phủ thuốc thì thời gian uống đồng thời Aspirin và Clopidogrel trong 6 tháng là chưa đủ, còn đối với stent thường (không phủ thuốc) thì uống đồng thời hai thuốc chống kết dính tiểu cầu trong 6 tháng an toàn hơn so với stent phủ thuốc, và sau 1 năm thì hầu như không thấy huyết khối xuất hiện trong stent thường.
Từ những nghiên cứu về huyết khối trong stent trên và những nghiên cứu về lợi ích chống huyết khối muộn trong stent khi sử dụng lâu dài đồng thời 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu thì câu hỏi đặt ra là sử dụng lâu dài đồng thời Aspirin và Clopidogrel có ích lợi trong ngăn ngừa huyết khối muộn trong stent phủ thuốc không, thời gian sử dụng là bao lâu? Câu trả lời được tác giả Eric Eisentein chứng minh khi nghiên cứu sử dụng lâu dài Clopidogrel sau đặt stent trên 4666 BN (1501 BN được đặt stent phủ thuốc 3165 BN được đặt stent thường). Trên những BN đặt stent phủ thuốc thì uống Clopidogrel kết hợp với Aspirin đến 24 tháng làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong tim mạch, NMCT so với nhóm BN đặt stent phủ thuốc và chỉ uống thuốc Clopidogrel kết hợp với Aspirin trong 6 tháng (2% so với 5,3% P = 0,020). Trong khi đó ở nhóm BN đặt stent thường thì Clopidogrel kết hợp với Aspirin được uống trong 6 tháng hay 24 tháng không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong tim mạch và NMCT 93,75 so với 3,2%, P : 0,7)[19]. Nghiên cứu của Waksman trên 240 BN sau can thiệp mạch vành do tái hẹp có sử dụng tia Gama chống tái hẹp mạch vành: tác giả nhận thấy nhóm BN sử dụng Aspirin kết hợp với Clopidogrel trong 12 tháng (120 BN) có biến có tim mạch ít hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm BN chỉ sử dụng Aspirin kết hợp với Clopidogrel trong 6 tháng (120 BN) (20% so với 36%, p=0,01) [18].
Từ những kết quả của các nghiên cứu trên, năm 2007 Hội tim mạch Hoa Kỳ, Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ, Hội thông tim và chụp mạch máu Hoa Kỳ khuyến cáo sau khi đặt stent thường nên uống Clopidogrel kết hợp với Aspirin ít nhất 1 tháng và tối ưu là 1 năm và sau khi đặt stent phủ thuốc nên uống Aspirin và Clopidogrel ít nhất 1 năm [20]. Mặc dù nghiên cứu của tác giả Eric Eisenstein cho thấy lợi ích của uống cùng lúc 2 thuốc chống kết tập tiểu cầu là 24 tháng, nhưng thời gian thực tế uống cùng lúc 2 thuốc chống kết tập tiểu cầu là bao lâu thì cần nhiều nghiên cứu chứng minh. Hội Tim mạch Hoa Kỳ, Trường Môn Tim mạch Hoa Kỳ, Hội Thông tim và chụp mạch máu Hoa Kỳ cũng khuyến cáo : Nếu BN có điều kiện thì nên uống hơn 1 năm Clopidogrel kết hợp với Aspirin (Class II b)[47]
III. NGUY CƠ NGƯNG THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU
Mặc dù đã được nhiều nghiên cứu chứng minh là cần thiết và có ích khi uống đồng thời Aspirin và Clopidogrel sau nong mạch vành có đặt stent, tuy nhiên trong thực tế thuốc chống kết dính tiểu cầu vẫn bị ngưng uống sớm vì nhiều lý do: như tác dụng phụ, nguy cơ chảy máu trong phẫu thuật và sau phẫu thuật khi uống thuốc,... Rất nhiều nghiên cứu cho thấy biến cố tim mạch nặng xảy ra khi ngưng sớm thuốc chống kết dính tiểu cầu.
Tác giả Collet và Montalescot trong nghiên cứu trên 1358 BN bị HCVC được theo dõi trong 30 ngày: 5,4% BN (73BN) bị bệnh lý xơ vữa động mạch sau khi ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu 11,9 + 8 ngày thì bị HCVC. Tìm hiểu nguyên nhân thì các tác giả nhận thấy phần lớn số BN (47 trong số 73 BN đó) thuốc chống kết dính tiểu cầu ngưng do dự định phẫu thuật. Những BN ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu có nguy cơ tử vong tim mạch và NMCT gấp 2 lần số BN uống liên tục thuốc chống kết tập tiểu cầu. Phân tích đa biến cho thấy ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu là yếu tố nguy cơ độc lập liên quan đến tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày [21].
Tác giả Emile Ferrari nghiên cứu trên 1236 BN HCVC nhập viện tại BV Pasteur- Nice-Pháp từ 09/1999 đến 04/2002: trong đó có 51 BN (4,1%) bị HCVC sau khi ngưng uống Aspirin với thời gian trung bình từ khi ngưng uống Aspirin đến khi xảy ra HCVC là 10 + 1,9 ngày. HCVC xảy ra sau khi ngưng uống Aspirin với NMCT với ST chênh lên nhiều hơn nhóm BN bị HCVC trong khi đang uống Aspirin (39% so với 18%, p dưới 0,001). Có10 BN bị huyết khối trong stent sau khi đặt stent vời thời gian trung bình xuất hiện huyết khối là 15,5 + 6,5 tháng do ngưng uống Aspirin. Nguyên nhân làm BN ngưng uống Aspirin là tiểu phẫu nhỏ (7 trường hợp), nội soi (8 trường hợp), nhổ răng (3 trường hợp), chẩy máu (3 trường hợp) và do phản ứng phụ của Aspirin (20 trường hợp) [22].
Biondi Zoccaie thống kê sổ bộ 6 nghiên cứu trên 50.279 BN bị bệnh mạch vành: tác giả nhận thấy ngưng uống Aspirin làm tăng gấp 3 lần nguy cơ bị biến cố tim mạch (HR – 3,14 (1,75 – 5,61), P = 0,0001) [23]. Nghiên cứu của Bachwan và Albaladejo cũng cho thấy ngưng Aspirin còn làm tăngnguy cơ lấp mạch não và thiếu máu cấp chi dưới [24,25].
Trong nong mạch vành có đặt stent thì ngưng uống đồng thời 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu sớm thường dẫn đến huyết khối trong stent. Nghiên cứu của Ioannis Iakovou trên 2229 BN được đặt stent phủ thuốc (stent phủ Sirolimus: 1062 BN, stent phủ paclitaxel: 1167 BN) từ 04/2002 đến 01/2004: tác giả Iakovou nhận thấy ngưng uống đồng thời 2 loại thuốc chống kết dính tiểu cầu (Aspirin và Clopidogrel) sớm gây ra đến 29% số BN bị huyết khối trong stent. Phân tích đa biến cho thấy ngưng uống đồng thời 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu sớm là yếu tố tiên đoán độc lập huyết khối trong stent bán cấp và muộn (HR – 57,13; P dưới 0,001) [26].
Thuốc chống kết dính tiểu cầu được nhiều nghiên cứu chứng minh là giúp làm giảm có ý nghĩa biến cố tim mạch trên những bệnh nhân bị bệnh lý xơ vữa động mạch, hội chứng vành cấp, sau đặt stent động mạch vành, động mạch ngoại vi. Thuốc chống kết dính tiểu cầu ngăn ngừa tạo huyết khối gây biến cố tim mạch, tuy nhiên khi đang sử dụng thuốc chống kết dính tiểu cầu mà bệnh nhân cần phẫu thuật, các bác sĩ ngoại khoa e ngại biến chứng chảy máu. Nhiều nghiên cứu cho thấy do e ngại biến chứng chảy máu trong và sau phẫu thuật nên bệnh nhân được chỉ định ngưng uống thuốc chống kết dính tiểu cầu và điều này có thể dẫn dến những biến cố tim mạch đáng tiếc như tử vong do NMCT , huyết khối ĐM, huyết khối trong stent,... Cho nên việc ngưng hoặc điều chỉnh liều thuốc chống kết dính tiểu cầu trên những bệnh nhân xơ vữa động mạch là một vấn đề phức tạp, đòi hỏi người bác sĩ phải cân nhắc giữa nguy cơ chảy máu trong khi phẫu thuật với mức nguy cơ tắc mạch do huyết khối khi ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu.
II. LỢI ÍCH CỦA ĐIỀU TRỊ THUỐC CHỐNG KẾT DÍNH TIỂU CẦU
Aspirin là thuốc được sử dụng rất lâu như là một loại thuốc kháng viêm, đến năm 1953 BS. Lawrence L.Craven công bố trên tạp chí Y học Missisipi là Aspirin có tác dụng ức chế quá trình hình thành huyết khối, từ đó Aspirin được sử dụng như là thuốc chống kết dính tiểu cầu đầu tiên. Thống kê sổ bộ 287 nghiên cứu sử dụng thuốc chống kết dính tiểu cầu trên 135.000 BN cho thấy Aspirin làm giảm 1/3 số BN bị NMCT, ¼ số BN bị huyết khối lấp mạch não và 1/6 tử vong tim mạch [1]. Sử dụng Clopidogrel phối hợp với Aspirin làm giảm biến cố tim mạch như tử vong tim mạch, NMCT, lấp mạch não, lấp mạch ngoại vi tốt hơn sử dụng Aspirin một mình trên những BN bị bệnh lý xơ vữa ĐM [2], BN bị HCVC [3,4] hoặc BN đã được nong MV [5].
Đối với những BN đã được nong MV đặt stent thì huyết khối trong stent là một biến chứng rất ít xảy ra, khi xảy ra thì có tỷ lệ tử vong cao. Huyết khối trong stent có thể xảy ra 24g sau đặt stent (huyết khối cấp), từ 1 ngày đến 30 ngày (huyết khối bán cấp), từ 1 tháng đến 1 năm (huyết khối muộn) hoặc sau 1 năm (huyết khối rất muộn). Nghiên cứu của Martin Leon trên 1965 BN được đặt stent tại 50 trung tâm chia làm 3 nhóm: Sử dụng Aspirin một mình, Aspirin kết hợp với Warfarin và Aspirin kết hợp với Ticlopidine thì biến cố tim mạch (tử vong tim mạch, tái thông mạch đích, huyết khối MV và NMCT) trong 30 ngày ở nhóm Aspirin kết hợp với Ticlopidine thấp nhất (0,5% so với 3,6% nhóm Aspirin một mình, 2,7% nhóm Aspirin và Warfarin) [5]. Trong nghiên cứu Mattis trên 350 BN thì tỷ lệ biến cố tim mạch sau đặt stent (tử vong tim mạch, NMCT, tái thông mạch đích) ít hơn ở nhóm sử dụng Aspirin kết hợp với thuốc chống kết dính tiểu cầu nhóm Thienopiridine so với nhóm BN sử dụng Aspirin và Warfarin (5,6% so với 11%) [6]. Nghiên cứu của Schoming A. trên 517 BN cũng cho thấy sử dụng 2 loại thuốc chống kết dính tiểu cầu có tỷ lệ biến cố tim mạch ít hơn là sử dụng Aspirin kết hợp với thuốc chống đông máu trên BN sau khi đặt stent [7].
Nghiên cứu Classics (Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study) trên 1020 BN cho thấy Aspirin kết hợp với Clopidogrel an toàn và ít biến chứng hơn so với Aspirin kết hợp với Ticlopidine [6]. Nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) trên 2116 BN cho thấy Clopidogrel kết hợp với Aspirin làm giảm 27% tỷ lệ BN tử vong tim mạch, NMCT, lấp mạch não so với sử dụng Aspirin một mình [8]. Nghiên cứu PCI-CURE trên 2658 BN cho thấy Aspirin kết hợp với Clopidogrel làm giảm 31% tỷ lệ tử vong tim mạch, NMCT trên BN được nong mạch vành so với nhóm BN sử dụng Aspirin và giả dược [9]. Như vậy trên những BN đã nong mạch vành có đặt stent thì sử dụng đồng thời hai thuốc chống kết dính tiểu cầu tốt hơn là sử dụng Aspirin một mình, hoặc Aspirin kết hợp thuốc thuộc nhóm kháng Vitamin K như Warfarin. Khi sử dụng đồng thời hai thuốc chống kết dính tiểu cầu thì Aspirin kết hợp với Clopidogrel tốt hơn Aspirin kết hợp với Ticlopidine.
Từ năm 2000, khi stent phủ thuốc được đưa vào sử dụng đã làm giảm đáng kể tỷ lệ tái hẹp sau nong mạch vành có đặt stent và tỷ lệ BN phải tái thông mạch máu [10,11]. Tuy nhiên vẫn có một tỷ lệ nhỏ BN bị huyết khối trong stent sau khi nong mạch vành có đặt stent phủ thuốc [12,13, 14]. Theo nghiên cứu của tác giả Jun-Ichikotani nội soi lòng mạch vành sau khi đặt stent, thì một trong những nguyên nhân làm huyết khối sau đặt stent phủ thuốc là không nội mạc hóa hoàn toàn stent [15]. Nhưng quan trọng nhất trong những nguyên nhân gây huyết khối trong stent sau khi đặt stent phủ thuốc là ngưng điều trị đồng thời 2 thuốc kháng kết dính tiểu cầu sớm. Tác giả Matthias Pfisterer tại bệnh viện trường Đại học Basel - Thụy Sĩ nghiên cứu trên 746 BN được đặt 1.113 stent phủ thuốc và stent thường (tỷ lệ 2 stent phủ thuốc: 1 stent thường); tất cả các BN được uống đồng thời Aspirin và Clopidogrel trong 6 tháng, sau đó ngưng Clopidogrel. Kết quả cho thấy sau khi ngưng Clopidogrel 12 tháng thì tỷ lệ BN bị huyết khối trong stent phủ thuốc nhiều hơn stent thường (2,6% so với 1,3%), mặc dù tỷ lệ tái hẹp và cần tái thông mạch vành trên BN đặt stent phủ thuốc ít hơn stent thường [16]. Tác giả Anthony A.Bavry thống kê sơ bộ 14 nghiên cứu so sánh đặt stent phủ thuốc và stent thường trên 6675 BN: tất cả các BN được uống đồng thời 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu Aspirin và Clopidogrel từ 2 đến 6 tháng, sau đó được uống 1 thuốc chống kết dính tiểu cầu. Tỷ lệ BN bị huyết khối muộn (1 tháng đến 1 năm) trong nhóm BN đặt stent phủ thuốc là 0,44% so với nhóm BN stent thường là 0,6%. Tỷ lệ BN bị huyết khối rất muộn (trên 1 năm sau đặt stent) trong nhóm BN đặt stent phủ thuốc là 0,5%, trong khi đó không có BN nào trong nhóm đặt stent thường bị huyết khối rất muộn trong stent ([RR]: 5,02, 95% [CI], 1,29 – 19,52; P=0,02) [17]. Nghiên cứu của Pfisterer và Bavry cho thấy đối với stent phủ thuốc thì thời gian uống đồng thời Aspirin và Clopidogrel trong 6 tháng là chưa đủ, còn đối với stent thường (không phủ thuốc) thì uống đồng thời hai thuốc chống kết dính tiểu cầu trong 6 tháng an toàn hơn so với stent phủ thuốc, và sau 1 năm thì hầu như không thấy huyết khối xuất hiện trong stent thường.
Từ những nghiên cứu về huyết khối trong stent trên và những nghiên cứu về lợi ích chống huyết khối muộn trong stent khi sử dụng lâu dài đồng thời 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu thì câu hỏi đặt ra là sử dụng lâu dài đồng thời Aspirin và Clopidogrel có ích lợi trong ngăn ngừa huyết khối muộn trong stent phủ thuốc không, thời gian sử dụng là bao lâu? Câu trả lời được tác giả Eric Eisentein chứng minh khi nghiên cứu sử dụng lâu dài Clopidogrel sau đặt stent trên 4666 BN (1501 BN được đặt stent phủ thuốc 3165 BN được đặt stent thường). Trên những BN đặt stent phủ thuốc thì uống Clopidogrel kết hợp với Aspirin đến 24 tháng làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong tim mạch, NMCT so với nhóm BN đặt stent phủ thuốc và chỉ uống thuốc Clopidogrel kết hợp với Aspirin trong 6 tháng (2% so với 5,3% P = 0,020). Trong khi đó ở nhóm BN đặt stent thường thì Clopidogrel kết hợp với Aspirin được uống trong 6 tháng hay 24 tháng không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong tim mạch và NMCT 93,75 so với 3,2%, P : 0,7)[19]. Nghiên cứu của Waksman trên 240 BN sau can thiệp mạch vành do tái hẹp có sử dụng tia Gama chống tái hẹp mạch vành: tác giả nhận thấy nhóm BN sử dụng Aspirin kết hợp với Clopidogrel trong 12 tháng (120 BN) có biến có tim mạch ít hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm BN chỉ sử dụng Aspirin kết hợp với Clopidogrel trong 6 tháng (120 BN) (20% so với 36%, p=0,01) [18].
Từ những kết quả của các nghiên cứu trên, năm 2007 Hội tim mạch Hoa Kỳ, Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ, Hội thông tim và chụp mạch máu Hoa Kỳ khuyến cáo sau khi đặt stent thường nên uống Clopidogrel kết hợp với Aspirin ít nhất 1 tháng và tối ưu là 1 năm và sau khi đặt stent phủ thuốc nên uống Aspirin và Clopidogrel ít nhất 1 năm [20]. Mặc dù nghiên cứu của tác giả Eric Eisenstein cho thấy lợi ích của uống cùng lúc 2 thuốc chống kết tập tiểu cầu là 24 tháng, nhưng thời gian thực tế uống cùng lúc 2 thuốc chống kết tập tiểu cầu là bao lâu thì cần nhiều nghiên cứu chứng minh. Hội Tim mạch Hoa Kỳ, Trường Môn Tim mạch Hoa Kỳ, Hội Thông tim và chụp mạch máu Hoa Kỳ cũng khuyến cáo : Nếu BN có điều kiện thì nên uống hơn 1 năm Clopidogrel kết hợp với Aspirin (Class II b)[47]
III. NGUY CƠ NGƯNG THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU
Mặc dù đã được nhiều nghiên cứu chứng minh là cần thiết và có ích khi uống đồng thời Aspirin và Clopidogrel sau nong mạch vành có đặt stent, tuy nhiên trong thực tế thuốc chống kết dính tiểu cầu vẫn bị ngưng uống sớm vì nhiều lý do: như tác dụng phụ, nguy cơ chảy máu trong phẫu thuật và sau phẫu thuật khi uống thuốc,... Rất nhiều nghiên cứu cho thấy biến cố tim mạch nặng xảy ra khi ngưng sớm thuốc chống kết dính tiểu cầu.
Tác giả Collet và Montalescot trong nghiên cứu trên 1358 BN bị HCVC được theo dõi trong 30 ngày: 5,4% BN (73BN) bị bệnh lý xơ vữa động mạch sau khi ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu 11,9 + 8 ngày thì bị HCVC. Tìm hiểu nguyên nhân thì các tác giả nhận thấy phần lớn số BN (47 trong số 73 BN đó) thuốc chống kết dính tiểu cầu ngưng do dự định phẫu thuật. Những BN ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu có nguy cơ tử vong tim mạch và NMCT gấp 2 lần số BN uống liên tục thuốc chống kết tập tiểu cầu. Phân tích đa biến cho thấy ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu là yếu tố nguy cơ độc lập liên quan đến tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày [21].
Tác giả Emile Ferrari nghiên cứu trên 1236 BN HCVC nhập viện tại BV Pasteur- Nice-Pháp từ 09/1999 đến 04/2002: trong đó có 51 BN (4,1%) bị HCVC sau khi ngưng uống Aspirin với thời gian trung bình từ khi ngưng uống Aspirin đến khi xảy ra HCVC là 10 + 1,9 ngày. HCVC xảy ra sau khi ngưng uống Aspirin với NMCT với ST chênh lên nhiều hơn nhóm BN bị HCVC trong khi đang uống Aspirin (39% so với 18%, p dưới 0,001). Có10 BN bị huyết khối trong stent sau khi đặt stent vời thời gian trung bình xuất hiện huyết khối là 15,5 + 6,5 tháng do ngưng uống Aspirin. Nguyên nhân làm BN ngưng uống Aspirin là tiểu phẫu nhỏ (7 trường hợp), nội soi (8 trường hợp), nhổ răng (3 trường hợp), chẩy máu (3 trường hợp) và do phản ứng phụ của Aspirin (20 trường hợp) [22].
Biondi Zoccaie thống kê sổ bộ 6 nghiên cứu trên 50.279 BN bị bệnh mạch vành: tác giả nhận thấy ngưng uống Aspirin làm tăng gấp 3 lần nguy cơ bị biến cố tim mạch (HR – 3,14 (1,75 – 5,61), P = 0,0001) [23]. Nghiên cứu của Bachwan và Albaladejo cũng cho thấy ngưng Aspirin còn làm tăngnguy cơ lấp mạch não và thiếu máu cấp chi dưới [24,25].
Trong nong mạch vành có đặt stent thì ngưng uống đồng thời 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu sớm thường dẫn đến huyết khối trong stent. Nghiên cứu của Ioannis Iakovou trên 2229 BN được đặt stent phủ thuốc (stent phủ Sirolimus: 1062 BN, stent phủ paclitaxel: 1167 BN) từ 04/2002 đến 01/2004: tác giả Iakovou nhận thấy ngưng uống đồng thời 2 loại thuốc chống kết dính tiểu cầu (Aspirin và Clopidogrel) sớm gây ra đến 29% số BN bị huyết khối trong stent. Phân tích đa biến cho thấy ngưng uống đồng thời 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu sớm là yếu tố tiên đoán độc lập huyết khối trong stent bán cấp và muộn (HR – 57,13; P dưới 0,001) [26].
Park D.W tại Trung tâm Y khoa Asan – Hàn Quốc, nghiên cứu trên 1.911 BN được đặt stent phủ thuốc (stent phủ Sirolimus là 1.545 BN; stent phủ Paclitaxel là 366 BN). Trong thời gian theo dõi trung bình 19,4 tháng (từ 15,3 đến 24,3 tháng) có 15 BN (0,8%) bị huyết khối trong stent: trong đó có 4 BN ngưng hoàn toàn 2 thuốc Aspirin và Clopidogrel; 5 BN ngưng sớm 1 trong 2 thuốc Clopidogrel hoặc Aspirin. Ngưng sớm thuốc chống kết dính tiểu cầu là yếu tố tiên đoán độc lập huyết khối trong stent [27]
Nghiên cứu gần nhất của Michael Ho và cộng sự trên 3137 BN bị HCVC ở 127 BV quân đội Hoa Kỳ từ 10/2003 đến 03/2005: số BN bị HCVC được điều trị nội khoa là 1.568 người và số BN được đặt stent là 1.569. Trong nhóm BN điều trị nội khoa, sau khi ngưng Clopidogrel thì có đến 17,1% số BN tử vong và 60% số BN bị NMCT trong vòng 90 ngày sau khi ngưng thuốc (thời gian điều trị Clopidogrel trung bình là 302 ngày, và thời gian theo dõi trung bình sau ngưng thuốc là 196 ngày). Trong nhóm BN được đặt stent thì trong vòng 90 ngày sau khi ngưng Clopidogrel có đến 7,9% số BN bị tử vong và 58,9% số BN bị NMCT. Cả trong 2 nhóm điều trị nội khoa và đặt stent thì ngưng thuốc Clopidogrel sớm liên quan đến tử vong tim mạch và NMCT trong vòng 90 ngày [28].
IV. SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG KẾT DÍNH TIỂU CẦU TRONG PHẪU THUẬT
Bản thân của phẫu thuật là quá trình làm kích hoạt tiểu cầu, làm tăng các tiền chất kích thích kết dính tiểu cầu trong máu và làm giảm phân giải cục máu đông nếu có xảy ra [29]. Quá trình tăng đông máu khi phẫu thuật có thể dẫn đến sự cố thuyên tắc mạch do huyết khối ở mạch vành, mạch não, mạch chi và những mạch máu khác trên những BN bị bệnh lý xơ vữa động mạch; cho nên điều trị tốt bằng thuốc chống kết dính tiểu cầu sẽ làm giảm nguy cơ tạo huyết khối và làm giảm các biến cố tim mạch. Nghiên cứu của Goldman trên 772 BN được phẫu thuật bắc cầu nối động mạch vành tại các bệnh viện Quân đội Hoa Kỳ từ tháng 06/1983 đến 07/1986: tác giả nhận thấy nếu BN được uống Aspirin với liều 325mg/ ngày, bắt đầu 2 ngày trước khi phẫu thuật bắc cầu động mạch vành thì sau phẫu thuật bắc cầu trong vòng 60 ngày: kết quả chụp cầu mạch vành cho thấy trên các BN được uống Aspirin thì tỷ lệ cầu nối với tĩnh mạch hiển thông thương tốt nhiều hơn nhóm không có uống Aspirin (93,5% so với 85,21%, P: 0,008) [35]. Nghiên cứu của Lindblad B. trên 232 BN được phẫu thuật ĐM cảnh tại BN Malmo – Thụy Điển từ tháng 12/1985 đến 02/1991. BN được chia làm 2 nhóm: nhóm 1 (115 BN) được uống Aspirin 75mg/ngày, bắt đầu uống vào đêm trước khi phẫu thuật và sau phẫu thuật đến tháng thứ 6, nhóm 2 (117 BN), không được uống Aspirin trước khi phẫu thuật và sau phẫu thuật đến tháng thứ 6. Kết quả là tỷ lệ tử vong sau 30 ngày ở nhóm BN uống Aspirin là 0,8% so với 4,3% ở nhóm không uống Aspirin; tỷ lệ tử vong tháng thứ 6 và 12 sau phẫu thuật là 3,4 và 6% ở nhóm uống Aspirin so với 8,7% và 12,2% ở nhóm không uống Aspirin. Tỷ lệ BN bị tai biến mạch máu não ở nhóm uống Aspirin thấp hơn nhóm không uống Aspirin ½ lần [36]. Điều chúng ta quan tâm là Aspirin có làm tăng tỷ lệ chảy máu trong khi phẫu thuật không? Trong nghiên cứu của Lindblad thì số máu mất trung bình của nhóm uống Aspirin ít hơn so với ở nhóm không uống Aspirin (p dưới 0,05). Còn trong nghiên cứu của Goldman thì số máu mất trung bình trên BN uống Aspirin là 965ml so với 805 ml trên những BN không uống Aspirin (p dưới 0,05). Số máu mất trung bình trải đều trong nhóm BN uống Aspirin, không có BN nào mất máu quá nhiều.
Những nghiên cứu của Collet và Ferrari cho thấy tăng tỷ lệ nguy cơ có biến cố tim mạch khi ngưng Aspirin do nguyên nhân phẫu thuật [21, 22]. Tương tự như vậy, trên những BN nong MV có đặt stent thì nguy cơ có biến cố tim mạch tăng lên khi ngưng uống 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu đồng thời. Kaluza nghiên cứu 40 BN nong MV có đặt stent không phủ thuốc cần phải phẫu thuật với thời gian ít hơn 6 tuần sau đặt stent: tác giả nhận thấy có đến 7 BN trong số 40 BN bị NMCT do huyết khối trong stent. Tất cả những BN bị huyết khối trong stent do ngưng uống đồng thời 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu do phẫu thuật, và thời gian trung bình xuất hiện huyết khối trong stent là 2 tuần sau ngưng uống thuốc chống kết tập tiểu cầu [32].
Trong nghiên cứu của Schouten trên 192 BN được phẫu thuật trong vòng 2 năm sau nong MV và đặt stent. Các phẫu thuật được thực hiện như: phẫu thuật bụng, mạch máu ngoại vi, mắt, niệu, chỉnh hình thân, phụ khoa, thần kinh,... Số BN ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu là 91 BN (4,7%) được chia làm 2 nhóm: nhóm ngưng Aspirin và Clopidogrel do phẫu thuật “sớm” (Clopidogrel uống chưa đủ 30 ngày sau đặt stent không phủ thuốc, chưa đủ 3 tháng sau đặt stent phủ Sirolimus và chưa đủ 6 tháng sau đặt stent phủ Paclitaxel) và nhóm ngưng uống đồng thời 2 thuốc chống kết tập tiểu cầu do phẫu thuật “muộn” (Clopidogrel uống nhiều hơn 30 ngày sau đặt stent không phủ thuốc, hơn 3 tháng sau đặt stent phủ Sirolimus và hơn 6 tháng sau đặt stent phủ Paclitaxel). Kết quả là trong nhóm ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu do phẫu thuật “sớm” có đến 13,3% số BN có biến cố tim mạch so với 0,6% trong nhóm BN ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu do phẫu thuật “muộn” (p = 0,002). Trong số 91 BN ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu và 101 BN tiếp tục uống thuốc chống kết dính tiểu cầu khi phẫu thuật thì biến cố tim mạch xẩy ra 5,5% ở nhóm ngưng thuốc và không có biến cố tim mạch nào ở nhóm tiếp tục uống thuốc (p = 0,023). Số BN sau đặt stent cần phẫu thuật “sớm” thì ở nhóm ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu có đến 30,7% số BN bị NMCT, tử vong so với 0% ở nhóm tiếp tục uống thuốc chống kết tập tiểu cầu [33].
Nhiều nghiên cứu cho thấy uống Aspirin làm tăng nguy cơ chảy máu ở những BN phẫu thuật: như trong phẫu thuật phụ khoa [34], niệu khoa [35], chỉnh hình [36]. Burger phân tích 41 nghiên cứu trên 49.590 BN uống Aspirin khi phẫu thuật: tác giả nhận thấy Aspirin làm tăng nguy cơ chảy máu 50% hơn so với những BN không uống Aspirin [37].
Uống Clopidogrel cũng làm tăng nguy cơ chảy máu trên những BN phẫu thuật, nghiên cứu của Richard Hongo trên 224 BN được phẫu thuật bắc cầu nối ĐMV chia làm 2 nhóm: nhóm (I) có uống Clopidogrel trong vòng 7 ngày khi phẫu thuật (59 BN) và nhóm (II) không uống Clopidogrel (165) BN. Trong nhóm có uống Clopidogrel lại chia làm nhóm (Ia) có uống đồng thời Aspirin (51BN) và nhóm Ib không uống Aspirin (8BN); trong nhóm không uống Clopidogrel chia làm nhóm IIa(87BN) là số BN có uống Aspirin và IIb (78BN) không uống Aspirin. Kết quả là nhóm BN có uống Clopidogrel chảy máu nhiều hơn nhóm không uống Clopidogrel (8 giờ đầu: 775ml so với 516m; P = 0,005 và sau 24 giờ: 1,224 ml so với 840ml; p = 0,001) [38].
Mặc dù tăng nguy cơ chảy máu khi phẫu thuật trong khi đang uống Aspirin, nhưng nhiều thủ thuật và phẫu thuật vẫn thực hiện an toàn mà không cần ngưng Aspirin. Horlocker TT tại BV Mayo Clinic Hoa Kỳ nghiên cứu trên 924 BN được gây tê tủy sống cho thấy trên những BN uống thuốc chống kết dính tiểu cầu (386 BN) không làm tăng nguy cơ tạo máu tụ tủy sống và tại chỗ chích [39] Ferrari cũng cho thấy uống Aspirin không làm tăng biến chứng chảy máu trên những BN mổ ruột thừa và cắt túi mật cấp [40] Tương tự như vậy phẫu thuật thay thủy tinh thể trên những BN đang uống Aspirin không làm tăng nguy cơ chảy máu [41,42]. Valerin MA cũng cho thấy trên những BN đang uống Aspirin thì không làm tăng thêm nguy cơ chẩy máu khi nhổ răng [43].
V. ĐIỀU CHỈNH THUỐC CHỐNG KẾT DÍNH TIỂU CẦU TRÊN NHỮNG BN ĐƯỢC NONG MV CÓ ĐẶT STENT CẦN PHẪU THUẬT
Mục đích điều chỉnh thuốc chống kết dính tiểu cầu trên những BN được nong MV có đặt stent là điều trị tối ưu chống kết tập tiểu cầu để giảm thiểu tối đa nguy cơ huyết khối trong stent, đồng thời cũng giảm tối đa biến chứng chảy máu. Để đạt được mục tiêu trên thì có 3 lựa chọn
1. Tiếp tục sử dụng thuốc chống kết dính tiểu cầu trước, trong khi và sau phẫu thuật.
2. Ngưng điều trị kết dính tiểu cầu (hoặc ít nhất là ngưng uống 1 thuốc chống kết dính tiểu cầu là Clopidogrel và vẫn uống Aspirin) và khi phẫu thuật bắt đầu điều trị bằng 1 loại thuốc kháng Thrombin (như Heparin, Enoxapin...) hoặc sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu tác dụng ngắn (như kháng tiếp nhận thể IIb IIIa).
3. Ngưng điều trị cả 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu vài ngày trước phẫu thuật và bắt đầu lại càng sớm càng tốt sau phẫu thuật ngay sau khi nguy cơ chảy máu nhiều không còn.
Hiện nay không có sự nhất trí cũng như hướng dẫn có chứng cớ về sử dụng thuốc chống kết dính tiểu cầu khi phẫu thuật, và có rất ít nghiên cứu về sử dụng thuốc cũng như điều chỉnh thuốc kết dính tiểu cầu khi phẫu thuật. Do đó khi điều chỉnh thuốc cần cân nhắc nguy cơ và ích lợi khi ngưng hoặc tiếp tục sử dụng thuốc.
Cần thiết sử dụng đồng thời 2 loại thuốc Clopidogrel và Aspirin trong ít nhất 1 tháng(tốt nhất là 12 tháng) cho BN đặt stent thường, và 12 tháng cho BN đặt stent phủ thuốc. Nếu điều trị đồng thời Clopidogrel và Aspirin có thể làm tăng đáng kể nguy cơ chảy máu khi phẩu thuật, khi đó cần hội chẩn với phẫu thuât viên và đánh giá cẩn thận nguy cơ chảy máu. Đối với phẫu thuật liên quan đến nguy cơ chảy máu ít, mà nếu có chảy máu nhiều vẫn có thể kiểm soát và cầm máu được tại chỗ như nhổ răng thì cần tiếp tục điều trị bằng 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu [25]. Tuy nhiên, ở các phẫu thuật có nguy cơ chảy máu nhiều như cắt tiền liệt tuyến, phẫu thuật thần kinh thì nếu có thể trì hoãn được ở những bệnh nhân mổ chương trình như: trì hoãn mổ 4 tuần sau khi đặt stent thường và 12 tháng sau khi đặt stent phủ thuốc thì nên trì hoãn [20].
Thống kê sổ bộ của Artang trên 36 BN bị huyết khối muộn trong stent cho thấy khi ngưng cả hai thuốc Clopidogrel và Aspirin thì huyết khối xuất hiện trong stent trung bình là 7 ngày, trong khi đó nếu chỉ ngưng Clopidogrel và tiếp tục uống Aspirin thì huyết khối xuất hiện trong stent trung bình đến 30 ngày (p dưới 0.0001). Cho nên trong những trường hợp nguy cơ huyết khối trong stent cao thì chỉ ngưng Clopidogrel và tiếp tục uống Aspirin [45]. Do đó nếu phẫu thuật với nguy cơ chảy máu nhiều mà không trì hoãn được và cần ngưng sử dụng 1 trong 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu, thì có thể ngưng Clopidogrel: 5-7 ngày trước phẫu thuật và sử dụng lại ngay khi có thể sau phẫu thuật [4]. Khi sử dụng lại sau phẫu thuật cần cho liều nạp 300mg hoặc 600mg Clopidogrel để tác dụng ức chế kết dính tiểu cầu của thuốc có thể nhanh nhất. Hoặc cách khác là: ngưng Clopidogrel trước phẫu thuật, nhưng bệnh nhân có thể được cho thuốc ức chế tiếp nhận thể IIbIIIa hoặc kháng thrombin. Có một số nghiên cứu chứng tỏ cách điều chỉnh thuốc kết dính tiểu cầu sau cùng là đúng và có thể bảo vệ tốt nhất nguy cơ huyết khối trong stent trong thời gian phẫu thuật và ngay sau phẫu thuật. Tuy nhiên, cách điều chỉnh thuốc này chỉ sử dụng cho bệnh nhân có nguy cơ cao huyết khối trong stent [16,26,27].
Trong trường hợp nguy cơ chảy máu quá cao có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân trong khi phẫu thuật mà cần thiết phải ngưng cả 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu là Clopidogrel và Aspirin, thì ngưng 2 thuốc 5-7 ngày trước phẫu thuật và uống lại ngay khi có thể, bắt đầu bằng liều nạp 300-600mg Clopidogrel và 325mg Aspirin. Trong thời gian ngưng thuốc BN cần được cho thuốc kháng thrombin tác dụng ngắn. Tuy nhiên cách điều chỉnh thuốc này có nguy cơ hình thành huyết khối trong stent khi ngưng thuốc kết dính tiểu cầu cao nhất trong tất cả các cách điều chỉnh thuốc chống kết dính tiểu cầu khi phẫu thuật.
VI. ĐIỀU CHỈNH THUỐC CHỐNG KẾT DÍNH TIỂU CẦU TRÊN NHỮNG BỆNH NHÂN BỆNH LÝ XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH KHÔNG ĐẶT STENT
Trên những bệnh nhân bị bệnh lý xơ vữa động mạch nguy cơ hình thành huyết khối cao nếu ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu thì có thể uống Aspirin trước, trong khi và sau phẫu thuật để giảm nguy cơ bị biến cố tim mạch do huyết khối. Nếu nguy cơ chảy máu cao khi phẫu thuật thì có thể ngưng 2 thuốc Clopidogrel và Aspirin 5-7 ngày trước phẫu thuật và uống lại sớm nhất khi có thể được. Bệnh nhân không được đặt stent nên không có nguy cơ bị huyết khối trong stent: do đó trong thời gian ngưng thuốc không cần sử dụng thuốc ức chế thụ thể IIbIIIa hoặc thuốc kháng thrombin. Tuy nhiên, nếu thủ thuật hay phẫu thuật với nguy cơ chảy máu ít thì có thể tiếp tục uống cả 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu khi làm thủ thuật hay phẫu thuật.
VII. PHẪU THUẬT CHƯƠNG TRÌNH TRÊN NHỮNG BỆNH NHÂN CẦN NONG MẠCH VÀNH VÀ ĐẶT STENT
Vấn đề đặt ra là sau khi đặt stent mạch vành thì cần trì hoãn phẫu thuật cho đến khi nào và thời gian bắt buộc sử dụng 2 loại thuốc chống kết tập tiểu cầu sau đặt stent là bao lâu?
Nếu phẫu thuật chương trình đã được lên lịch cho bệnh nhân cần đặt stent thì việc chọn stent thường (không phủ thuốc) hay stent phủ thuốc ảnh hưởng đến thời gian dự định sẽ phẫu thuật và thời gian uống đồng thời 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu. Trong trường hợp phẫu thuật cần thực hiện trong vòng 12 tháng, thì nên chọn stent thường [44]. Trong trường hợp phẫu thuật chương trình sau 12 tháng thì có thể chọn stent phủ thuốc. Khi chọn stent phủ thuốc và phẫu thuật thực hiện sau 12 tháng đặt stent phủ thuốc vẫn cần lưu ý là nếu nguy cơ chảy máu do phẫu thuật cao, cần ngưng cả 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu thì vẫn có thể có nguy cơ “huyết khối rất muộn” ( trên1 năm) trong stent.
Hội Tim Mạch Hoa Kỳ và Trường Môn Tim Mạch Hoa Kỳ khuyến cáo: trên những bệnh nhân mới nong mạch vành có đặt stent thường thì phẫu thuật nên trì hoãn sau đặt stent từ 2-4 tuần, tốt nhất là 6 tuần. Trên những bệnh nhân đặt stent phủ thuốc thì khuyến cáo nên hoãn phẫu thuật trên 12 tháng sau khi đặt stent và trên những bệnh nhân nguy cơ cao như stent thân chung, tiểu đường cần hoãn lâu hơn 12 tháng nếu có thể.
VIII. KẾT LUẬN:
Thuốc chống kết dính tiểu cầu cần được sử dụng hiện nay như Clopidogrel, Aspirin là điều trị cần thiết và quan trọng trên một số bệnh lý tim mạch như bệnh xơ vữa động mạch. Ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu gây nên nhiều biến cố tim mạch có thể dẫn đến tử vong, nhất là trên những bệnh nhân nong mạch vành có đặt stent. Tuy nhiên trong khi phẫu thuật, thuốc chống kết dính tiểu cầu làm tăng nguy cơ chảy máu. Ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu thường qui trước phẫu thuật là không cần thiết và có khi còn nguy hiểm cho bệnh nhân. Thuốc chống kết dính tiểu cầu chỉ ngưng khi nguy cơ chảy máu trong khi phẫu thuật nguy hiểm cho bệnh nhân nhiều hơn nguy cơ biến cố tim mạch do ngưng thuốc.
Nếu bệnh nhân cần ngưng thuốc thì có thể ngưng 1 loại thuốc chống kết dính tiểu cầu như Clopidogrel và tiếp tục uống Aspirin hoặc ngưng cả 2 thuốc tuỳ theo nguy cơ chảy máu của từng loại phẫu thuật. Khi ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu có thể sử dụng thuốc ức chế thụ thể IIbIIIa hoặc kháng thrombin tùy theo nguy cơ tạo huyết khối trên từng bệnh nhân cụ thể. Điều chỉnh thuốc chống kết dính tiểu cầu khi phẫu thuật là vấn đề phức tạp: cần cân nhắc cẩn thận nguy cơ huyết khối khi ngưng thuốc trên từng bệnh nhân cụ thể và nguy cơ của thủ thuật hoặc phẫu thuật sẽ làm cho bệnh nhân đó.
Nghiên cứu gần nhất của Michael Ho và cộng sự trên 3137 BN bị HCVC ở 127 BV quân đội Hoa Kỳ từ 10/2003 đến 03/2005: số BN bị HCVC được điều trị nội khoa là 1.568 người và số BN được đặt stent là 1.569. Trong nhóm BN điều trị nội khoa, sau khi ngưng Clopidogrel thì có đến 17,1% số BN tử vong và 60% số BN bị NMCT trong vòng 90 ngày sau khi ngưng thuốc (thời gian điều trị Clopidogrel trung bình là 302 ngày, và thời gian theo dõi trung bình sau ngưng thuốc là 196 ngày). Trong nhóm BN được đặt stent thì trong vòng 90 ngày sau khi ngưng Clopidogrel có đến 7,9% số BN bị tử vong và 58,9% số BN bị NMCT. Cả trong 2 nhóm điều trị nội khoa và đặt stent thì ngưng thuốc Clopidogrel sớm liên quan đến tử vong tim mạch và NMCT trong vòng 90 ngày [28].
IV. SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG KẾT DÍNH TIỂU CẦU TRONG PHẪU THUẬT
Bản thân của phẫu thuật là quá trình làm kích hoạt tiểu cầu, làm tăng các tiền chất kích thích kết dính tiểu cầu trong máu và làm giảm phân giải cục máu đông nếu có xảy ra [29]. Quá trình tăng đông máu khi phẫu thuật có thể dẫn đến sự cố thuyên tắc mạch do huyết khối ở mạch vành, mạch não, mạch chi và những mạch máu khác trên những BN bị bệnh lý xơ vữa động mạch; cho nên điều trị tốt bằng thuốc chống kết dính tiểu cầu sẽ làm giảm nguy cơ tạo huyết khối và làm giảm các biến cố tim mạch. Nghiên cứu của Goldman trên 772 BN được phẫu thuật bắc cầu nối động mạch vành tại các bệnh viện Quân đội Hoa Kỳ từ tháng 06/1983 đến 07/1986: tác giả nhận thấy nếu BN được uống Aspirin với liều 325mg/ ngày, bắt đầu 2 ngày trước khi phẫu thuật bắc cầu động mạch vành thì sau phẫu thuật bắc cầu trong vòng 60 ngày: kết quả chụp cầu mạch vành cho thấy trên các BN được uống Aspirin thì tỷ lệ cầu nối với tĩnh mạch hiển thông thương tốt nhiều hơn nhóm không có uống Aspirin (93,5% so với 85,21%, P: 0,008) [35]. Nghiên cứu của Lindblad B. trên 232 BN được phẫu thuật ĐM cảnh tại BN Malmo – Thụy Điển từ tháng 12/1985 đến 02/1991. BN được chia làm 2 nhóm: nhóm 1 (115 BN) được uống Aspirin 75mg/ngày, bắt đầu uống vào đêm trước khi phẫu thuật và sau phẫu thuật đến tháng thứ 6, nhóm 2 (117 BN), không được uống Aspirin trước khi phẫu thuật và sau phẫu thuật đến tháng thứ 6. Kết quả là tỷ lệ tử vong sau 30 ngày ở nhóm BN uống Aspirin là 0,8% so với 4,3% ở nhóm không uống Aspirin; tỷ lệ tử vong tháng thứ 6 và 12 sau phẫu thuật là 3,4 và 6% ở nhóm uống Aspirin so với 8,7% và 12,2% ở nhóm không uống Aspirin. Tỷ lệ BN bị tai biến mạch máu não ở nhóm uống Aspirin thấp hơn nhóm không uống Aspirin ½ lần [36]. Điều chúng ta quan tâm là Aspirin có làm tăng tỷ lệ chảy máu trong khi phẫu thuật không? Trong nghiên cứu của Lindblad thì số máu mất trung bình của nhóm uống Aspirin ít hơn so với ở nhóm không uống Aspirin (p dưới 0,05). Còn trong nghiên cứu của Goldman thì số máu mất trung bình trên BN uống Aspirin là 965ml so với 805 ml trên những BN không uống Aspirin (p dưới 0,05). Số máu mất trung bình trải đều trong nhóm BN uống Aspirin, không có BN nào mất máu quá nhiều.
Những nghiên cứu của Collet và Ferrari cho thấy tăng tỷ lệ nguy cơ có biến cố tim mạch khi ngưng Aspirin do nguyên nhân phẫu thuật [21, 22]. Tương tự như vậy, trên những BN nong MV có đặt stent thì nguy cơ có biến cố tim mạch tăng lên khi ngưng uống 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu đồng thời. Kaluza nghiên cứu 40 BN nong MV có đặt stent không phủ thuốc cần phải phẫu thuật với thời gian ít hơn 6 tuần sau đặt stent: tác giả nhận thấy có đến 7 BN trong số 40 BN bị NMCT do huyết khối trong stent. Tất cả những BN bị huyết khối trong stent do ngưng uống đồng thời 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu do phẫu thuật, và thời gian trung bình xuất hiện huyết khối trong stent là 2 tuần sau ngưng uống thuốc chống kết tập tiểu cầu [32].
Trong nghiên cứu của Schouten trên 192 BN được phẫu thuật trong vòng 2 năm sau nong MV và đặt stent. Các phẫu thuật được thực hiện như: phẫu thuật bụng, mạch máu ngoại vi, mắt, niệu, chỉnh hình thân, phụ khoa, thần kinh,... Số BN ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu là 91 BN (4,7%) được chia làm 2 nhóm: nhóm ngưng Aspirin và Clopidogrel do phẫu thuật “sớm” (Clopidogrel uống chưa đủ 30 ngày sau đặt stent không phủ thuốc, chưa đủ 3 tháng sau đặt stent phủ Sirolimus và chưa đủ 6 tháng sau đặt stent phủ Paclitaxel) và nhóm ngưng uống đồng thời 2 thuốc chống kết tập tiểu cầu do phẫu thuật “muộn” (Clopidogrel uống nhiều hơn 30 ngày sau đặt stent không phủ thuốc, hơn 3 tháng sau đặt stent phủ Sirolimus và hơn 6 tháng sau đặt stent phủ Paclitaxel). Kết quả là trong nhóm ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu do phẫu thuật “sớm” có đến 13,3% số BN có biến cố tim mạch so với 0,6% trong nhóm BN ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu do phẫu thuật “muộn” (p = 0,002). Trong số 91 BN ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu và 101 BN tiếp tục uống thuốc chống kết dính tiểu cầu khi phẫu thuật thì biến cố tim mạch xẩy ra 5,5% ở nhóm ngưng thuốc và không có biến cố tim mạch nào ở nhóm tiếp tục uống thuốc (p = 0,023). Số BN sau đặt stent cần phẫu thuật “sớm” thì ở nhóm ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu có đến 30,7% số BN bị NMCT, tử vong so với 0% ở nhóm tiếp tục uống thuốc chống kết tập tiểu cầu [33].
Nhiều nghiên cứu cho thấy uống Aspirin làm tăng nguy cơ chảy máu ở những BN phẫu thuật: như trong phẫu thuật phụ khoa [34], niệu khoa [35], chỉnh hình [36]. Burger phân tích 41 nghiên cứu trên 49.590 BN uống Aspirin khi phẫu thuật: tác giả nhận thấy Aspirin làm tăng nguy cơ chảy máu 50% hơn so với những BN không uống Aspirin [37].
Uống Clopidogrel cũng làm tăng nguy cơ chảy máu trên những BN phẫu thuật, nghiên cứu của Richard Hongo trên 224 BN được phẫu thuật bắc cầu nối ĐMV chia làm 2 nhóm: nhóm (I) có uống Clopidogrel trong vòng 7 ngày khi phẫu thuật (59 BN) và nhóm (II) không uống Clopidogrel (165) BN. Trong nhóm có uống Clopidogrel lại chia làm nhóm (Ia) có uống đồng thời Aspirin (51BN) và nhóm Ib không uống Aspirin (8BN); trong nhóm không uống Clopidogrel chia làm nhóm IIa(87BN) là số BN có uống Aspirin và IIb (78BN) không uống Aspirin. Kết quả là nhóm BN có uống Clopidogrel chảy máu nhiều hơn nhóm không uống Clopidogrel (8 giờ đầu: 775ml so với 516m; P = 0,005 và sau 24 giờ: 1,224 ml so với 840ml; p = 0,001) [38].
Mặc dù tăng nguy cơ chảy máu khi phẫu thuật trong khi đang uống Aspirin, nhưng nhiều thủ thuật và phẫu thuật vẫn thực hiện an toàn mà không cần ngưng Aspirin. Horlocker TT tại BV Mayo Clinic Hoa Kỳ nghiên cứu trên 924 BN được gây tê tủy sống cho thấy trên những BN uống thuốc chống kết dính tiểu cầu (386 BN) không làm tăng nguy cơ tạo máu tụ tủy sống và tại chỗ chích [39] Ferrari cũng cho thấy uống Aspirin không làm tăng biến chứng chảy máu trên những BN mổ ruột thừa và cắt túi mật cấp [40] Tương tự như vậy phẫu thuật thay thủy tinh thể trên những BN đang uống Aspirin không làm tăng nguy cơ chảy máu [41,42]. Valerin MA cũng cho thấy trên những BN đang uống Aspirin thì không làm tăng thêm nguy cơ chẩy máu khi nhổ răng [43].
V. ĐIỀU CHỈNH THUỐC CHỐNG KẾT DÍNH TIỂU CẦU TRÊN NHỮNG BN ĐƯỢC NONG MV CÓ ĐẶT STENT CẦN PHẪU THUẬT
Mục đích điều chỉnh thuốc chống kết dính tiểu cầu trên những BN được nong MV có đặt stent là điều trị tối ưu chống kết tập tiểu cầu để giảm thiểu tối đa nguy cơ huyết khối trong stent, đồng thời cũng giảm tối đa biến chứng chảy máu. Để đạt được mục tiêu trên thì có 3 lựa chọn
1. Tiếp tục sử dụng thuốc chống kết dính tiểu cầu trước, trong khi và sau phẫu thuật.
2. Ngưng điều trị kết dính tiểu cầu (hoặc ít nhất là ngưng uống 1 thuốc chống kết dính tiểu cầu là Clopidogrel và vẫn uống Aspirin) và khi phẫu thuật bắt đầu điều trị bằng 1 loại thuốc kháng Thrombin (như Heparin, Enoxapin...) hoặc sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu tác dụng ngắn (như kháng tiếp nhận thể IIb IIIa).
3. Ngưng điều trị cả 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu vài ngày trước phẫu thuật và bắt đầu lại càng sớm càng tốt sau phẫu thuật ngay sau khi nguy cơ chảy máu nhiều không còn.
Hiện nay không có sự nhất trí cũng như hướng dẫn có chứng cớ về sử dụng thuốc chống kết dính tiểu cầu khi phẫu thuật, và có rất ít nghiên cứu về sử dụng thuốc cũng như điều chỉnh thuốc kết dính tiểu cầu khi phẫu thuật. Do đó khi điều chỉnh thuốc cần cân nhắc nguy cơ và ích lợi khi ngưng hoặc tiếp tục sử dụng thuốc.
Cần thiết sử dụng đồng thời 2 loại thuốc Clopidogrel và Aspirin trong ít nhất 1 tháng(tốt nhất là 12 tháng) cho BN đặt stent thường, và 12 tháng cho BN đặt stent phủ thuốc. Nếu điều trị đồng thời Clopidogrel và Aspirin có thể làm tăng đáng kể nguy cơ chảy máu khi phẩu thuật, khi đó cần hội chẩn với phẫu thuât viên và đánh giá cẩn thận nguy cơ chảy máu. Đối với phẫu thuật liên quan đến nguy cơ chảy máu ít, mà nếu có chảy máu nhiều vẫn có thể kiểm soát và cầm máu được tại chỗ như nhổ răng thì cần tiếp tục điều trị bằng 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu [25]. Tuy nhiên, ở các phẫu thuật có nguy cơ chảy máu nhiều như cắt tiền liệt tuyến, phẫu thuật thần kinh thì nếu có thể trì hoãn được ở những bệnh nhân mổ chương trình như: trì hoãn mổ 4 tuần sau khi đặt stent thường và 12 tháng sau khi đặt stent phủ thuốc thì nên trì hoãn [20].
Thống kê sổ bộ của Artang trên 36 BN bị huyết khối muộn trong stent cho thấy khi ngưng cả hai thuốc Clopidogrel và Aspirin thì huyết khối xuất hiện trong stent trung bình là 7 ngày, trong khi đó nếu chỉ ngưng Clopidogrel và tiếp tục uống Aspirin thì huyết khối xuất hiện trong stent trung bình đến 30 ngày (p dưới 0.0001). Cho nên trong những trường hợp nguy cơ huyết khối trong stent cao thì chỉ ngưng Clopidogrel và tiếp tục uống Aspirin [45]. Do đó nếu phẫu thuật với nguy cơ chảy máu nhiều mà không trì hoãn được và cần ngưng sử dụng 1 trong 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu, thì có thể ngưng Clopidogrel: 5-7 ngày trước phẫu thuật và sử dụng lại ngay khi có thể sau phẫu thuật [4]. Khi sử dụng lại sau phẫu thuật cần cho liều nạp 300mg hoặc 600mg Clopidogrel để tác dụng ức chế kết dính tiểu cầu của thuốc có thể nhanh nhất. Hoặc cách khác là: ngưng Clopidogrel trước phẫu thuật, nhưng bệnh nhân có thể được cho thuốc ức chế tiếp nhận thể IIbIIIa hoặc kháng thrombin. Có một số nghiên cứu chứng tỏ cách điều chỉnh thuốc kết dính tiểu cầu sau cùng là đúng và có thể bảo vệ tốt nhất nguy cơ huyết khối trong stent trong thời gian phẫu thuật và ngay sau phẫu thuật. Tuy nhiên, cách điều chỉnh thuốc này chỉ sử dụng cho bệnh nhân có nguy cơ cao huyết khối trong stent [16,26,27].
Trong trường hợp nguy cơ chảy máu quá cao có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân trong khi phẫu thuật mà cần thiết phải ngưng cả 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu là Clopidogrel và Aspirin, thì ngưng 2 thuốc 5-7 ngày trước phẫu thuật và uống lại ngay khi có thể, bắt đầu bằng liều nạp 300-600mg Clopidogrel và 325mg Aspirin. Trong thời gian ngưng thuốc BN cần được cho thuốc kháng thrombin tác dụng ngắn. Tuy nhiên cách điều chỉnh thuốc này có nguy cơ hình thành huyết khối trong stent khi ngưng thuốc kết dính tiểu cầu cao nhất trong tất cả các cách điều chỉnh thuốc chống kết dính tiểu cầu khi phẫu thuật.
VI. ĐIỀU CHỈNH THUỐC CHỐNG KẾT DÍNH TIỂU CẦU TRÊN NHỮNG BỆNH NHÂN BỆNH LÝ XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH KHÔNG ĐẶT STENT
Trên những bệnh nhân bị bệnh lý xơ vữa động mạch nguy cơ hình thành huyết khối cao nếu ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu thì có thể uống Aspirin trước, trong khi và sau phẫu thuật để giảm nguy cơ bị biến cố tim mạch do huyết khối. Nếu nguy cơ chảy máu cao khi phẫu thuật thì có thể ngưng 2 thuốc Clopidogrel và Aspirin 5-7 ngày trước phẫu thuật và uống lại sớm nhất khi có thể được. Bệnh nhân không được đặt stent nên không có nguy cơ bị huyết khối trong stent: do đó trong thời gian ngưng thuốc không cần sử dụng thuốc ức chế thụ thể IIbIIIa hoặc thuốc kháng thrombin. Tuy nhiên, nếu thủ thuật hay phẫu thuật với nguy cơ chảy máu ít thì có thể tiếp tục uống cả 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu khi làm thủ thuật hay phẫu thuật.
VII. PHẪU THUẬT CHƯƠNG TRÌNH TRÊN NHỮNG BỆNH NHÂN CẦN NONG MẠCH VÀNH VÀ ĐẶT STENT
Vấn đề đặt ra là sau khi đặt stent mạch vành thì cần trì hoãn phẫu thuật cho đến khi nào và thời gian bắt buộc sử dụng 2 loại thuốc chống kết tập tiểu cầu sau đặt stent là bao lâu?
Nếu phẫu thuật chương trình đã được lên lịch cho bệnh nhân cần đặt stent thì việc chọn stent thường (không phủ thuốc) hay stent phủ thuốc ảnh hưởng đến thời gian dự định sẽ phẫu thuật và thời gian uống đồng thời 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu. Trong trường hợp phẫu thuật cần thực hiện trong vòng 12 tháng, thì nên chọn stent thường [44]. Trong trường hợp phẫu thuật chương trình sau 12 tháng thì có thể chọn stent phủ thuốc. Khi chọn stent phủ thuốc và phẫu thuật thực hiện sau 12 tháng đặt stent phủ thuốc vẫn cần lưu ý là nếu nguy cơ chảy máu do phẫu thuật cao, cần ngưng cả 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu thì vẫn có thể có nguy cơ “huyết khối rất muộn” ( trên1 năm) trong stent.
Hội Tim Mạch Hoa Kỳ và Trường Môn Tim Mạch Hoa Kỳ khuyến cáo: trên những bệnh nhân mới nong mạch vành có đặt stent thường thì phẫu thuật nên trì hoãn sau đặt stent từ 2-4 tuần, tốt nhất là 6 tuần. Trên những bệnh nhân đặt stent phủ thuốc thì khuyến cáo nên hoãn phẫu thuật trên 12 tháng sau khi đặt stent và trên những bệnh nhân nguy cơ cao như stent thân chung, tiểu đường cần hoãn lâu hơn 12 tháng nếu có thể.
VIII. KẾT LUẬN:
Thuốc chống kết dính tiểu cầu cần được sử dụng hiện nay như Clopidogrel, Aspirin là điều trị cần thiết và quan trọng trên một số bệnh lý tim mạch như bệnh xơ vữa động mạch. Ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu gây nên nhiều biến cố tim mạch có thể dẫn đến tử vong, nhất là trên những bệnh nhân nong mạch vành có đặt stent. Tuy nhiên trong khi phẫu thuật, thuốc chống kết dính tiểu cầu làm tăng nguy cơ chảy máu. Ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu thường qui trước phẫu thuật là không cần thiết và có khi còn nguy hiểm cho bệnh nhân. Thuốc chống kết dính tiểu cầu chỉ ngưng khi nguy cơ chảy máu trong khi phẫu thuật nguy hiểm cho bệnh nhân nhiều hơn nguy cơ biến cố tim mạch do ngưng thuốc.
Nếu bệnh nhân cần ngưng thuốc thì có thể ngưng 1 loại thuốc chống kết dính tiểu cầu như Clopidogrel và tiếp tục uống Aspirin hoặc ngưng cả 2 thuốc tuỳ theo nguy cơ chảy máu của từng loại phẫu thuật. Khi ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu có thể sử dụng thuốc ức chế thụ thể IIbIIIa hoặc kháng thrombin tùy theo nguy cơ tạo huyết khối trên từng bệnh nhân cụ thể. Điều chỉnh thuốc chống kết dính tiểu cầu khi phẫu thuật là vấn đề phức tạp: cần cân nhắc cẩn thận nguy cơ huyết khối khi ngưng thuốc trên từng bệnh nhân cụ thể và nguy cơ của thủ thuật hoặc phẫu thuật sẽ làm cho bệnh nhân đó.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-anylysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. BMJ 2002; 324: 71 – 86.
2. Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. New Engl J Med 2006; 354: 1706 – 1717.
3. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. New Engl J Med 2005; 352: 1179-1189.
4. Yusuf, S, Zhao, F, Mehta, SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. New Engl J Med 2001; 345: 494-502.
5. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al., for the Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. New Engl J Med 1998; 339: 1665-1671.
6. Urban P, Macaya C, Rupprecht H-J, et al., for the MATTIS Investigators. Randomized evaluation of anticoagulant versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in high-risk patients: the multicenter aspirin and ticlopidine trial after coronary stenting (MATTIS). Circulation 1998; 98: 2126-2132.
7. Schomig A, Neumann F-J, Kastrati A, et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. New Engl J Med 1996; 334: 1084-1089.
8. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, III, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411-2420.
9. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527-533.
10. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. New Engl J Med 2002; 346: 1773-1780.
11. Moses JW, Leon MB, Popma JJ, et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. New Engl J Med 2003; 349: 1315-1323.
12. Stone GW, Ellis SG, Cox DA, et al. A polymer-based paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease. New Engl J Med 2004; 350: 221-231.
13. McFadden EP, Stabile E, Regar E, et al. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet 2004; 364: 1519-1521.
14. Ong ALT, McFadden EP, Regar E, et al. Late angiographic stent thrombosis (LAST) events with drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 2088-2092.
15. Daemen J, Wenaweser P, Tsuchida K, et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a larger two-institutional cohort study. Lancet 2007; 369: 667-678.
16. Kotani J, Awata M, Nanto S, et al. Incomplete neointimal coverage of sirolimus-eluting stents: angioscopic findings. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2108-2111.
17. Pfisterer M, Brunner-La Rocca HP, Buser PT, et al., for the BASKET-LATE Investigators. Late clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug-eluting stents: An observational study of drug-eluting vs bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2584-2591.
18. Bavry AA, Kumbhani DJ, Helton TJ, et al. Late thrombosis of drug-eluting stents: A meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Med 2006; 119: 1056-1061.
19. Waksman R, Ajani AE, Pinnow E, et al. Twelve versus six months of clopidogrel to reduce major cardiac events in patients undergoing g-radiation therapy for in-stent restenosis. Washington Radiation for In-Stent restenosis Trial (WRIST) 12 vs WRIST PLUS. Circulation 2002; 106: 776-778.
20. Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, et al. Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA 2007; 297: 159-168.
21. Grines CL, Bonow RO, Casey DE, Jr, et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents. A Science Advisory from the American Heart Association, Amerian College of Cardiology, Society of Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 734-739.
22. Collet JP, Montalescot G, Blanchet B, et al. Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndromes. Circulation 2004; 110: 2361-2367.
23. Ferrari E, Benhamou M, Cerboni P, et al. Coronary syndromes following aspirin withdrawal. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 456-459.
24. Biondi-Zoccai GGL, Lotrionte M, Agostoni P, et al. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50279 patients at risk for coronary artery disease. Eur Heart J 2006; 27: 2667-2674.
25. Bachman DS, Discontinuing chronic aspirin therapy: another risk factor for stroke? Ann Neurol 2002; 51: 137-138.
26. Albaladejo P, Geeraerts T, Francis F, et al. Aspirin withdrawal and acute limb ischemia. Anesth Analg 2004; 99: 440-443.
27. Jakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, et al. Incidence, predictors and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 2005; 293: 2126-2130.
28. Park DW, Park SW, Park KH, et al. Frequency of and risk factors for stent thrombosis after drug-eluting stent implantation during long-term follow-up. J Am Coll Cardiol 2006; 98: 352-356.
29. Ho Pm, Peterson ED, Wang L, et al. Incidence of death and acute myocardial infarction associated with stopping clopidogrel after acute coronary syndromes. JAMA 2008; 299: 532-539.
30. Bradbury A, Adam D, Garrioch M, et al. Changes in platelet count, coagulation and fibrinogen associated with elective repair of asymptomatic abdominal aortic aneurysm and aortic reconstruction for occlusive disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 1997; 13: 375-380.
31. Goldman S, Copeland J, Moritz T, et al. Improvement in early saphenous graft patency after coronary artery bypass surgery with antiplatelet therapy: Results of a veterans administration cooperative study. Circulation 1988; 77: 1324-1332.
32. Lindblad B, Persson NH, Takolander R, et al. Does low-dose acetylsalicylic acid prevent stroke after carotid surgery? A double- blind, placebo-controlled randomized trial. Stroke 1993; 24: 1125-1128.
33. Kuluza GL, Jospeh J, Lee JR, Raizner ME, Raizner AE. Catastrophic outcomes of noncardiac surgery soon after coronary stenting. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1288-1294.
34. Schouten O, van Domburg RT, Bax JJ, et al. Noncardiac surgery after coronary stenting: Early surgery and interruption of antiplatelet therapy are associated with an increase in major adverse cardiac events. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 122-124.
35. Kitchen L, Erichson RB, Sideropoulos H. Effect of drug-induced platelet dysfunction on surgical bleeding. Am J Surg 1982; 143: 215-215.
36. Watson CJE, Deane AM, Doyle PT, Bullock KN. Identifiable factors in post-prostatectomy haemorrhage: the role of aspirin. Br J Urol 1990; 66: 85-87.
37. Nuttall GA, Santrach PJ, Oliver WC, et al. The predictors of red cell transfusions in total hip arthroplasties. Transfusion 1996; 36: 144-149.
38. Burger W, Chemnitius JM, Kneissl GD, Rucker G. Low-dose aspirin for secondary cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with it continuation – review and meta-analysis. J Intern Med 2005; 257: 399-414.
39. Hongo RH, Ley J, Dick SE, Yee RR. The effect of clopidogrel in combination with aspirin when given before coronary artery bypass grafting. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 231-237.
40. Horlocker TT, Wedel DJ, Schroeder DR, et al. Preoperative antiplatelet therapy does not increase the risk of spinal hematoma associated with regional anesthesia. Anesth Analg 1995; 80: 303-309.
41. Ferraris VA, Swanson E. Aspirin usage and perioperative blood loss in patients undergoing unexpected operations. Surg Gynecol Obstet 1983; 156: 439-442.
42. Assia EI, Raskin T, Kaiserman I, Rotenstreich Y, Segev F. Effect of aspirin intake on bleeding during cataract sugery. J Cataract Refract Surg 1998; 24: 1243-1246.
43. Narendran N, Williamson TH. The effects of aspirin and warfarin on haemorrhage in vitreoretinal surgery. Acta Opthalm Scand 2003; 81: 38-40.
44. Valerin MA, Brennan MT, Noll JL, et al. Relationship between aspirin use and post-operative bleeding from dental extractions in a healthy population. Oral Surg Oral Med 2006; 102; 326.
45. Brilakis ES, Banerjee S, Berger PB. Perioperative management of patients with coronary stents. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2145-2150.
46. Artang R, Dieter RS. Analysis of 36 reported cases of late thrombosis in drug-eluting stents placed in coronary arteries. Am J Cardiol 2007; 99: 1039-1043.
47. Eagle KA, Berger PB, Calkins H, et al. ACC/AHA guideline update for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery – Executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1996 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery). Circulation 2002; 105: 1257-1267.
theo timmachhoc.vn
-----------------------------------
Giảng Đường Y Khoa
http://giangduongykhoa.blogspot.com
-----------------------------------
0 nhận xét:
Đăng nhận xét
Cám ơn bạn đã đọc bài viết. Bạn có ý kiến, tư liệu hoặc thông tin hay hơn hãy để lại vài lời để cùng chia sẻ với mọi người.
Xin lưu ý bạn, các nhận xét không có tinh thần góp ý xây dựng hay giúp đỡ nhau cùng tiến bộ sẽ bị xóa mà không cần báo trước.
Thêm vào đó, bạn không nhất thiết phải là thành viên của Google Blogger hay các mạng được liệt kê phía dưới mới được nhận xét, hãy sử dụng anonymous (Ẩn danh) nếu bạn không muốn để lại thông tin cá nhân của mình.
Nội dung gõ bằng tiếng Việt có dấu rõ ràng sẽ dễ chiếm thiện cảm hơn cả.
giangduongykhoa.net
Thống kê truy cập
