Tìm bài viết trong Giảng Đường Y Khoa

Đang tải...

Đề kháng Clopidogrel: Cơ chế và xử trí

ThS. Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP.HCM
MỞ ĐẦU
Hiện tượng vỡ mảng xơ vữa trong động mạch vành có thể xảy ra một cách tự phát (trong hội chứng mạch vành cấp) hoặc do kết quả của việc can thiệp mạch vành qua da (có hoặc không kèm đặt stent). Khi mảng xơ vữa bị vỡ, tiểu cầu được hoạt hóa có thể dẫn đến hình thành huyết khối tiểu cầu gây tắc mạch. Chính vì vậy, liệu pháp kháng tiểu cầu đóng vai trò thiết yếu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp và trong các thủ thuật can thiệp mạch vành qua da. Hiện nay phối hợp aspirin với clopidogrel được xem là liệu pháp kháng tiểu cầu chuẩn trong các tình huống này 1-3. Clopidogrel là một thuốc thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng ức chế một cách chọn lọc và không hồi phục các thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu, qua đó ức chế sự hoạt hóa tiểu cầu bởi ADP. Nếu như trong y văn trước đây chỉ đề cập đến hiện tượng đề kháng aspirin, thời gian gần đây ngày càng có nhiều tác giả quan tâm đến sự đề kháng với clopidogrel.

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG CLOPIDOGREL
Trước đây có nhiều giả thuyết được đưa ra để giải thích sự đề kháng clopidogrel. Các giả thuyết này tập trung vào 3 nhóm yếu tố : lâm sàng, tế bào và di truyền 4-6. Nhóm yếu tố lâm sàng gồm tuân trị kém, hấp thu kém và tương tác với các thuốc khác. Nhóm yếu tố tế bào gồm tăng vận tốc luân chuyển (tạo và hủy) tiểu cầu, giảm hoạt tính của hệ enzym CYP, tăng phơi bày tiểu cầu với ADP và tăng hoạt hóa tiểu cầu qua các đường liên quan với thụ thể P2Y (P2Y1 và P2Y12) hoặc không liên quan với thụ thể P2Y (ví dụ do collagen, epinephrine, TXA2 và thrombin). Nhóm yếu tố di truyền bao gồm những đa dạng về kiểu hình của CYP, GPIa, P2Y12 và GP IIIa 4-6.
Tuy nhiên trong thời gian gần đây ngày càng có nhiều chứng cứ cho thấy chính đặc điểm chuyển hóa của clopidogrel có liên quan với di truyền đóng vai trò then chốt trong cơ chế đề kháng với thuốc. Bản thân clopidogrel không có hoạt tính kháng tiểu cầu. Sau khi được hấp thu ở ruột, khoảng 85% lượng thuốc hấp thu được chuyển hóa bởi các enzym esterase thành những chất không có hoạt tính và 15% được chuyển hóa bởi hệ enzym cytochrome P-450 thành chất có hoạt tính ức chế thụ thể P2Y12 5. Enzym chủ yếu trong hệ cytochrome P-450 biến clopidogrel thành chất có hoạt tính kháng tiểu cầu là enzym CYP2C19. Có nhiều gen allele khác nhau mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19. Trong số này có một gen allele mang tên CYP2C19*2 mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19 khiếm khuyết chức năng chuyển hóa clopidogrel 7. Sau khi uống clopidogrel, người mang gen allele CYP2C19*2 có nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn so với người không mang gen này 7,8.
Trong một nghiên cứu mang tên EXCELSIOR (Impact of Extent of Clopidogrel-Induced Platelet Inhibition During Elective Stent Implantation on Clinical Event Rate), các tác giả nhận thấy những người được đặt stent mạch vành có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu (residual platelet aggregation) > 14% sau liều nạp 600 mg clopidogrel có nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc can thiệp lại trên mạch vành đích sau 30 ngày cao hơn có ý nghĩa so với những người có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu <> 14% ở những người có ít nhất một gen allele *2 cao hơn có ý nghĩa so với tỉ lệ này ở những người mang kiểu gen đồng hợp tử (*1/*1), cả sau khi uống liều nạp 600 mg clopidogrel (62,4% so với 43,4%, p <> 14% cao gấp 3 lần so với tần suất này của những người có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu < 14% 8.
Trong năm 2009 có 3 nghiên cứu lớn chứng tỏ vai trò tối quan trọng của kiểu gen CYP2C19 trong đáp ứng với liệu pháp clopidogrel. Nghiên cứu thứ nhất được thực hiện bởi một nhóm tác giả Pháp, đứng đầu là Collet và Montalescot 10. Các tác giả theo dõi 259 bệnh nhân trẻ (< hr =" 4,04;" p =" 0,0006)">10.
Nghiên cứu thứ hai được thực hiện bởi một nhóm tác giả Hoa Kỳ, đứng đầu là Mega và Sabatine (Brigham and Women’s Hospital, Boston) 11. Nghiên cứu này gồm 2 phần. Trong phần đầu các tác giả tìm hiểu mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa enzym CYP với nồng độ huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và mức ức chế tiểu cầu bởi clopidogrel ở 162 người tình nguyện khỏe mạnh. Trong phần sau các tác giả khảo sát mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa CYP với tần suất các biến cố tim mạch nặng (chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quị) ở 1477 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tham gia vào thử nghiệm TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel – Thrombolysis in Myocardial infarction – 38) được điều trị bằng clopidogrel. Kết quả phần đầu cho thấy so với những người không mang gen allele CYP2C19*2, những người mang gen này (chiếm 30% dân số nghiên cứu) có nồng độ huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn 32,4% (p < p =" 0,01)" p =" 0,02)">11.

CLOPIDOGREL-h1
Hình 1: Tần suất dồn các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quị của người mang gen CYP2C19*2 (Carriers, đường trên) và người không mang gen này (Noncarriers, đường dưới) (phân tích số liệu của 1477 bệnh nhân dùng clopidogrel tham gia nghiên cứu TRITON-TIMI 38).

Nghiên cứu thứ ba được thực hiện bởi một nhóm tác giả Pháp, đứng đầu là Simon (Khoa Dược lý, Đại học Pierre và Marie Curie, Paris) 12. Đây là một nghiên cứu sổ bộ trên 2208 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được điều trị bằng clopidogrel. Mục tiêu nghiên cứu là khảo sát mối liên quan giữa một bên là các kiểu gen allele khác nhau có ảnh hưởng đến sự hấp thu clopidogrel (ABCB1), sự chuyển clopidogrel thành chất có hoạt tính (CYP3A5 và CYP2C19) và hoạt tính sinh học của thuốc (P2RY12 và ITGB3), và một bên là nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng (chết, đột quị không chết hoặc nhồi máu cơ tim không chết) sau 1 năm. Kết quả nghiên cứu cho thấy các kiểu gen allele của CYP3A5, P2RY12 và ITGB3 không có ảnh hưởng gì đến dự hậu tim mạch. Những người mang kiểu gen allele TT của ABCB1 có tần suất các biến cố tim mạch nặng sau 1 năm cao hơn so với những người mang kiểu gen allele CC (15,5% so với 10,7%). Đặc biệt những người có bất kỳ 2 gen nào trong số các gen allele mã hóa enzym CYP2C19 khiếm khuyết (*2, *3, *4, *5) có tần suất các biến cố tim mạch nặng sau 1 năm cao hơn rất có ý nghĩa so với những người không có gen nào trong số này (21,5% so với 13,3%). Khảo sát riêng ở 1535 bệnh nhân đã được can thiệp mạch vành qua da trong thời gian nằm viện cho thấy những người có bất kỳ 2 gen nào trong số các gen mã hóa enzym CYP2C19 khiếm khuyết có nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng tăng gấp 3 lần (p = 0,005) 12.
Kết quả của các nghiên cứu nêu trên đã giúp làm sáng tỏ cơ chế đề kháng clopidogrel, đồng thời cũng làm nảy sinh câu hỏi “Có nên xác định kiểu gen mã hóa enzym CYP2C19 một cách thường qui cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, đặc biệt là những người được can thiệp mạch vành qua da hay không?” 13,14. Cách tiếp cận này lô-gích về mặt dược lý, tuy nhiên xác định kiểu gen đòi hỏi khá nhiều thời gian nên không thích hợp cho một tình huống cấp cứu như hội chứng mạch vành cấp, đó là chưa kể không phải trung tâm nào cũng có thể thực hiện xét nghiệm này.

XỬ TRÍ ĐỀ KHÁNG CLOPIDOGREL
Để khắc phục sự đề kháng clopidogrel, các nhà nghiên cứu đã nghĩ đến việc tăng liều nạp hoặc tăng liều duy trì.
1. Tăng liều nạp clopidogrel: Liều nạp clopidogrel thông thường là 300 mg và khi chuẩn bị can thiệp mạch vành qua da là 600 mg 1-3. Trong nghiên cứu ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect), von Beckerath và cộng sự đã thử dùng liều nạp 900 mg cho bệnh nhân cần can thiệp mạch vành qua da và so sánh lợi ích của liều nạp 900 mg với liều nạp 600 mg 15. Kết quả cho thấy liều nạp 900 mg không hơn liều nạp 600 mg xét về mặt ức chế tiểu cầu và nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel trong huyết tương sau khi uống. Các tác giả giải thích điều này là do khi bệnh nhân uống một lúc một liều clopidogrel cao hơn 600 mg thì lượng clopidogrel hấp thu cũng không nhiều hơn so với khi uống 600 mg 15. Sau khi kết quả ISAR-CHOICE được công bố, các nhà nghiên cứu đã nghĩ đến giải pháp tăng liều nạp clopidogrel không phải bằng cách cho uống một lúc nhiều hơn 600 mg mà bằng cách cho uống nhiều liều 600 mg cách quãng.
Mới đây một nhóm nhà nghiên cứu Pháp, đứng đầu là Laurent Bonello, đã đánh giá lợi ích của việc điều chỉnh liều nạp clopidogrel dựa vào chỉ số VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein) trong một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên trên những bệnh nhân được đặt stent mạch vành vì đau thắt ngực ổn định kháng điều trị nội khoa hoặc hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên 16. Phương pháp VASP cho phép đo mức đối kháng thụ thể P2Y12 trong mẫu máu toàn phần. Chỉ số VASP > 50% đồng nghĩa với tiểu cầu chưa được ức chế đủ. Từ gần 1000 bệnh nhân được đo chỉ số VASP sau khi dùng liều nạp 600 mg clopidogrel, các tác giả chọn ra 429 người có chỉ số VASP > 50%. 429 người này được phân ngẫu nhiên vào nhóm chứng (n = 214) hoặc nhóm điều trị dựa vào VASP (n = 215). Ở nhóm chứng, bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da mà không phải dùng thêm liều nạp clopidogrel. Ở nhóm điều trị dựa vào VASP, bệnh nhân được dùng thêm từ 1 đến 3 liều nạp 600 mg clopidogrel nữa để đạt chỉ số VASP <> 50%.
Kết quả nghiên cứu cho thấy tần suất huyết khối tắc stent sau 1 tháng của nhóm điều trị dựa vào VASP thấp hơn có ý nghĩa so với tần suất này của nhóm chứng (0,5% so với 4,2%, p < 0,01) (hình 2). Tần suất các biến cố tim mạch nặng ở nhóm điều trị dựa vào VASP cũng thấp hơn có ý nghĩa (0,5% so với 8,9% ở nhóm chứng, p < 0,001). Tần suất chảy máu của 2 nhóm tương đương nhau (3,7% so với 2,8%, p = 0,8) 16. Kết quả nghiên cứu này chứng tỏ điều chỉnh liều nạp clopidogrel trước can thiệp mạch vành qua da dựa vào chỉ số VASP là một tiếp cận rất hứa hẹn.
Đo chỉ số VASP là một phương pháp đánh giá rất đặc hiệu đối với sự ức chế thụ thể P2Y12, tuy nhiên phương pháp này tương đối phức tạp và đòi hỏi khá nhiều thời gian 17,18. Hiện đã có một loại máy đánh giá mức độ ức chế tiểu cầu cho kết quả nhanh (trong vòng vài phút) mang tên VerifyNow do công ty Accumetrics (San Diego, California) giới thiệu tại Hoa Kỳ và một số quốc gia Châu Âu 17,18. Nhiều nhà nghiên cứu đang lên kế hoạch tiến hành những thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của clopidogrel liều cao dựa vào máy này.

CLOPIDOGREL-h2
Hình 2: Tỉ lệ không bị huyết khối tắc stent theo thời gian của nhóm điều trị dựa vào VASP (VASP-guided group, đường trên) và nhóm chứng (Control group, đường dưới).


2. Tăng liều duy trì clopidogrel : Liều duy trì chuẩn của clopidogrel là 75 mg/ngày. Trong năm 2007 có 2 thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả ức chế tiểu cầu của liều clopidogrel 150 mg/ngày với liều chuẩn là ISAR-CHOICE 2 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose a High Oral maintenance dose for Intensified Clopidogrel Effect 2) và OPTIMUS (Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus) 19,20.
Tham gia ISAR-CHOICE 2 có 60 bệnh nhân đã được can thiệp mạch vành qua da thành công và được dùng liều nạp clopidogrel 600 mg. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel duy trì 150 mg/ngày hoặc 75 mg/ngày trong 30 ngày. Sau 30 ngày chức năng tiểu cầu được đánh giá bằng phương pháp đo kết tập quang học (optical aggregometry) và máy VerifyNow. Kết quả cho thấy mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm 150 mg/ngày cao hơn có ý nghĩa so với nhóm 75 mg/ngày, dù là đo bằng phương pháp kết tập quang học (hình 3) hay bằng máy VerifyNow 19.

CLOPIDOGREL-h3
Hình 3: Kết tập tiểu cầu tối đa dưới tác dụng của 5 mol/l ADP của bệnh nhân dùng liều clopidogrel duy trì 150 mg/ngày và 75 mg/ngày.

Trong OPTIMUS 40 người bệnh mạch vành có đái tháo đường týp 2, đang được điều trị bằng phối hợp aspirin-clopidogrel và đáp ứng kém với clopidogrel (kết tập tiểu cầu tối đa dưới tác dụng của 20 mmol/l ADP > 50%) được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel duy trì 150 mg/ngày hoặc 75 mg/ngày trong 30 ngày. Sau 30 ngày, các tác giả nhận thấy mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm 150 mg/ngày cao hơn có ý nghĩa so với nhóm 75 mg/ngày, tuy nhiên vẫn còn 60% bệnh nhân ở nhóm 150 mg/ngày đáp ứng kém với clopidogrel 20.
Theo hướng dẫn của Trường Môn Tim mạch và Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ về can thiệp mạch vành qua da năm 2005, ở những bệnh nhân mà huyết khối stent bán cấp có thể gây hậu quả nghiêm trọng hoặc tử vong (thân chung mạch vành trái không được bảo vệ, chỗ chia nhánh thân chung, hoặc động mạch vành cuối cùng còn thông suốt), nên xem xét việc khảo sát chức năng tiểu cầu và nếu mức độ ức chế tiểu cầu <>21.

TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON VÀ CLOPIDOGREL
Tương tác giữa thuốc ức chế bơm proton và clopidogrel hiện là một vấn đề rất thời sự. Bản thân clopidogrel không gây loét dạ dày tá tràng, tuy nhiên clopidogrel có thể làm vết loét chậm lành do ức chế sự phóng thích các yếu tố tăng trưởng mạch máu (như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu – vascular endothelial growth factor) 22. Theo khuyến cáo do Trường Môn Tim mạch và Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ phối hợp với Trường Môn Dạ dày-Ruột Hoa Kỳ (American College of Gastroenterology) đưa ra năm 2008, ở những người có chỉ định dùng thuốc kháng tiểu cầu dài hạn và có tiền sử loét dạ dày tá tràng, nên tầm soát H.pylori và điều trị dứt điểm nếu bị nhiễm vi khuẩn này 22. Cũng theo khuyến cáo này, ở những bệnh nhân có chỉ định dùng thuốc kháng tiểu cầu dài hạn và có tiền sử xuất huyết tiêu hóa trên hoặc phải dùng phối hợp 2 thuốc kháng tiểu cầu (aspirin + clopidogrel) hoặc phải dùng thuốc kháng tiểu cầu phối hợp với thuốc kháng đông, nên dùng thuốc ức chế bơm proton kèm theo 22.
Mọi việc bắt đầu vào năm 2008, khi kết quả của nghiên cứu OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) được công bố trên tờ báo của Trường Môn Tim mạch Hoa Kỳ 23. Trong nghiên cứu này, 124 bệnh nhân đã được đặt stent mạch vành và đang dùng phối hợp aspirin + clopidogrel được phân ngẫu nhiên cho dùng omeprazole 20 mg/ngày hoặc placebo trong 7 ngày. Sau 7 ngày bệnh nhân được đánh giá mức độ ức chế tiểu cầu bằng phương pháp VASP. Các nhà nghiên cứu báo cáo mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm dùng omeprazole thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng placebo. Sự khác biệt này được giải thích là do omeprazole ức chế enzym CYP2C19 gây cản trở sự chuyển clopidogrel thành chất có hoạt tính 23.
Tiếp theo OCLA có 2 nghiên cứu quan sát đánh giá ảnh hưởng của thuốc ức chế bơm proton trên mức độ ức chế tiểu cầu bởi clopidogrel. Nghiên cứu của Sibbing và cộng sự cho thấy omeprazole giảm hiệu quả ức chế tiểu cầu của clopidogrel nhưng pantoprazole và esomeprazole không có tác dụng này 24. Còn trong nghiên cứu của Siller-Matula và cộng sự, các thuốc pantoprazole và esomeprazole cũng không giảm hiệu quả ức chế tiểu cầu của clopidogrel 25. Cả 2 nhóm tác giả này đều cho rằng khác với omeprazole, pantoprazole và esomeprazole không ức chế enzym CYP2C19 nên không giảm hiệu quả của clopidogrel.
Bên cạnh 3 nghiên cứu kể trên còn có một số nghiên cứu dùng tiêu chí đánh giá là các biến cố lâm sàng quan trọng. Kết quả của các nghiên cứu sau này được tóm tắt trên bảng 1. Kết luận rút ra được là sự tương tác giữa các thuốc ức chế bơm proton với clopidogrel dẫn đến tăng nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng. Chỉ có nghiên cứu của Juurlink và cộng sự (Canada) cho thấy pantoprazole không tăng nguy cơ như các thuốc ức chế bơm proton khác, còn trong 2 nghiên cứu còn lại không có sự khác biệt nào giữa các thuốc ức chế bơm proton 26-28.

Bảng 1: Các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của thuốc ức chế bơm proton trên nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel.

Nghiên cứu

Đối tượng

Tiêu chí đánh giá chính

Kết quả

Ho & cộng sự 26

8205 bệnh nhân sau hội chứng mạch vành cấp

Chết do mọi nguyên nhân và tái nhập viện vì hội chứng mạch vành cấp

OR = 1,25 (KTC 95%: 1,11-1,41)

Juurlink & cộng sự 27

13636 bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim cấp

Tái nhập viện vì nhồi máu cơ tim sau 90 ngày

OR = 1,27 (KTC 95%: 1,03-1,57)

Riêng pantoprazole: OR = 1,02 (0,70-1,47)

Clopidogrel Medco Outcomes 28

16690 bệnh nhân sau đặt stent mạch vành

Nhập viện vì đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, hội chứng mạch vành cấp, chết do nguyên nhân tim mạch, tái tưới máu mạch vành

Omeprazole: OR = 1,39 (p <>

Esomeprazole: OR = 1,57 (p <>

Pantoprazole: OR = 1,61 (p <>

Lansoprazole: OR = 1,39 (p <>


Cho đến nay các hội chuyên khoa của Hoa Kỳ lẫn Châu Âu đều chưa đưa ra một kết luận chính thức nào về ảnh hưởng của thuốc ức chế bơm proton trên nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng của bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel. Dù vậy thầy thuốc cũng cần lưu ý đến tương tác giữa 2 thuốc này. Ở bệnh nhân đang được điều trị bằng clopidogrel, việc dùng thuốc ức chế bơm proton chỉ nên hạn chế cho những người có nguy cơ loét/xuất huyết tiêu hóa trên cao, có chỉ định tuyệt đối dùng thuốc ức chế bơm proton. Nếu cần dùng thì nên cho bệnh nhân uống clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton cách xa nhau ít nhất 5-6 giờ.
Các thuốc kháng tiết axít khác có thể là giải pháp thay thế cho thuốc ức chế bơm proton, tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy misoprostol, sucralfate và các thuốc đối kháng thụ thể H2 histamin đều có hiệu quả thấp hơn hẳn so với thuốc ức chế bơm proton trong việc ngừa loét tiêu hóa do thuốc 22.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1) Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008;29:2909-2945.
2) ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction – Executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2007;50:652-726.
3) Newer pharmacotherapy in patients undergoing percutaneous coronary interventions: A guide for pharmacists and other health care professionals. Expert opinion from the American Heart Association’s diagnostic and Interventional Catheterization Committee and Council on Clinical Cardiology, and the American College of Clinical Pharmacy’s Cardiology Practice Research Network. Pharmacotherapy 2006;26:1537-1556.
4) O’Donoghue M, Wiviott SD. Clopidogrel response variability and future therapies. Clopidogrel: Does one size fit all? Circulation 2006;114:600-606.
5) Angiolillo DJ, Guzman LA, Bass TA. Current antiplatelet therapies: Benefits and limitations. Am Heart J 2008;156:S3-S9.
6) Angiolillo DJ. Variability in responsiveness to oral antiplatelet therapy. Am J Cardiol 2009;103[suppl]:27A-34A.
7) Brandt JT, Close SL, Iturria SJ, et al. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. J Thromb Haemost 2007;5:2429-2436.
8) Trenk D, Hochholzer W, Fromm MF, et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drud-eluting or bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2008;51:1925-1934.
9) Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn P, et al. Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early outcome of elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2006;48:1742-1750.
10) Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet 2009;373:309-317.
11) Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009;360:354-362.
12) Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al, for the French Registry of Acute ST-elevation and Non-ST-elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) Investigators. N Engl J Med 2009;360:363-375.
13) Storey RF. Clopidogrel in acute coronary syndrome: to genotype or not? Lancet 2009;373:276-278.
14) Freedman JE, Hylek EM. Clopidogrel, genetics, and drug responsiveness. N Engl J Med 2009;360:411-413.
15) Von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, et al. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel. Results of the ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect) Trial. Circulation 2005;112:2946-2950.
16) Bonello L, Camoin-Jau L, Armero S, et al. Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis. Am J Cardiol 2009;103:5-10.
17) Michelson AD. Methods for the measurement of platelet function. Am J Cardiol 2009;103[suppl]:20A-26A.
18) Oestreich JH, Smyth SS, Campbell CL. Platelet function analysis: At the edge of meaning. Thromb Haemost 2009;101:217-219.
19) Von Beckerath N, Kastrati A, Wieczorek A, et al. A double-blind, randomized study on platelet aggregation in patients treated with a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days. Eur Heart J 2007;28:1814-1819.
20) Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B, et al. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: Results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) Study. Circulation 2007;115:708-716.
21) Smith JC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). J Am Coll Cardiol 2006;47:e1-e121.
22) Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation 2008;118:1894-1909.
23) Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin. The randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008;51:256-260.
24) Sibbing D, Morath T, Stegherr J, et al. Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel. Thromb Haemost 2009;101:714-719.
25) Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009;157:148.e1-148.e5.
26) Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009;301:937-944.
27) Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180:713-718.
28) Wood S. Possible “class effect” for proton-pump inhibitors on top of clopidogrel therapy. www.medscape.com/viewarticle/702485.

theo timmachhoc.vn

-----------------------------------

Giảng Đường Y Khoa

http://giangduongykhoa.blogspot.com

http://giangduongykhoa.net

-----------------------------------

0 nhận xét:

Đăng nhận xét

Cám ơn bạn đã đọc bài viết. Bạn có ý kiến, tư liệu hoặc thông tin hay hơn hãy để lại vài lời để cùng chia sẻ với mọi người.

Xin lưu ý bạn, các nhận xét không có tinh thần góp ý xây dựng hay giúp đỡ nhau cùng tiến bộ sẽ bị xóa mà không cần báo trước.

Thêm vào đó, bạn không nhất thiết phải là thành viên của Google Blogger hay các mạng được liệt kê phía dưới mới được nhận xét, hãy sử dụng anonymous (Ẩn danh) nếu bạn không muốn để lại thông tin cá nhân của mình.

Nội dung gõ bằng tiếng Việt có dấu rõ ràng sẽ dễ chiếm thiện cảm hơn cả.
giangduongykhoa.net

MedicineNet Daily News

Medscape Medical News Headlines

WebMD Health

National Institutes of Health (NIH) News Releases