My Blog

ẢNH HƯỞNG CỦA TẦN SỐ TIM TRÊN NGUY CƠ TIM MẠCH

Từ lâu y giới đã biết đến tầm quan trọng của tần số tim đối với cán cân cung-cầu oxy của cơ tim. Tim càng chậm thì công của tim càng thấp, do đó tiêu thụ oxy bởi cơ tim càng ít. Mặt khác, tim càng chậm thì thời gian tưới máu tâm trương càng dài. Do đó tần số tim thấp có lợi đối với người bệnh mạch vành 1.

Ở những người sống sót sau nhồi máu cơ tim, mối liên quan giữa tần số tim và tử vong tim mạch cũng như tử vong do mọi nguyên nhân đã được chứng minh bởi nhiều nghiên cứu cả trong kỷ nguyên trước thuốc tiêu huyết khối lẫn trong kỷ nguyên thuốc tiêu huyết khối. Trong thử nghiệm lâm sàng SPRINT (Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial) thực hiện trên 1044 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp, tần số tim lúc nhập viện là một yếu tố dự báo độc lập tử vong trong bệnh viện và tử vong sau 1 năm : Ứng với mỗi mức tăng 15 nhát/phút nguy cơ tử vong sau 1 năm tăng 1,36 lần 2. Trong thử nghiệm lâm sàng GUSTO-I (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries-I) tần số tim lúc nhập viện là một yếu tố dự báo tử vong sau 30 ngày 3. Kết quả của các nghiên cứu này (và nhiều nghiên cứu khác) giải thích vì sao hiện nay các thang điểm dùng để đánh giá dự hậu của bệnh nhân hội chứng mạch cấp như GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) hay TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) đều có bao gồm một thành phần là tần số tim lúc nhập viện 4,5.

Đối với người bệnh mạch vành mạn ổn định hiện cũng đã có nhiều chứng cứ về ảnh hưởng bất lợi của tim nhanh. Trong nghiên cứu ASIS (Angina and Silent Ischemia Study), 50 người bệnh mạch vành mạn ổn định được theo dõi bằng Holter ECG 48 giờ. Các tác giả ASIS ghi nhận tần suất các cơn thiếu máu cục bộ tim trên Holter ECG có liên quan chặt chẽ với tần số tim lúc nghỉ của bệnh nhân: Tần suất các cơn này là 8,7% ở những người có tần số tim lúc nghỉ <>

Hình 1: Tỉ lệ sống sót theo thời gian của bệnh nhân tham gia CASS có tần số tim lúc nghỉ ≤ 62/phút (đường trên cùng), 63-70 lần/phút (đường thứ 2 từ trên xuống), 71-76 lần/phút (đường thứ 3 từ trên xuống), 77-82 lần/phút (đường thứ 4 từ trên xuống) và ≥ 83 lần/phút (đường dưới cùng).

IVABRADINE, THUỐC ỨC CHẾ CHỌN LỌC TẦN SỐ TIM

Do nhận thức được tầm quan trọng của tần số tim đối với nguy cơ tim mạch, từ lâu y giới đã dùng những thuốc gây giảm tần số tim để điều trị người bệnh mạch vành. Kết quả từ nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy các thuốc nhóm chẹn bêta và một số thuốc nhóm chẹn canxi (verapamil, diltiazem) có tác dụng giảm tần số tim và rất hữu hiệu trong việc kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực và ngăn ngừa các cơn thiếu máu cục bộ tim. Riêng một số thuốc nhóm chẹn bêta như metoprolol, bisoprolol và carvedilol còn giảm tử vong và biến cố tim mạch nặng ở những người bệnh mạch vành có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc có suy tim. Tuy nhiên các thuốc nhóm chẹn bêta, verapamil và diltiazem không chỉ gây giảm tần số tim mà còn có nhiều tác dụng khác trên hệ tim mạch như ức chế co bóp cơ tim và gây dãn mạch (diltiazem và verapamil). Các nhà nghiên cứu không thể xác định riêng tác dụng giảm tần số tim của các thuốc này góp phần như thế nào vào lợi ích được quan sát thấy trên lâm sàng.

Việc khám phá kênh If bởi DiFrancesco và cộng sự vào năm 1979 đánh dấu một cột mốc quan trọng trong quá trình nghiên cứu ảnh hưởng của việc ức chế chọn lọc tần số tim đối với người bệnh mạch vành. Chữ "f" là viết tắt của "funny" (kỳ lạ) vì khi khám phá ra kênh ion này, các nhà nghiên cứu nhận thấy nó có những đặc điểm rất khác với các kênh ion đã được biết trước đó 9. Kênh If hiện diện trên các tế bào tạo nhịp của nút xoang, là một kênh hỗn hợp cho phép cả Na+ và K+ đi vào tế bào. Điểm khác biệt của kênh If so với các kênh ion khác là kênh này được hoạt hóa bởi sự tăng phân cực (chứ không phải bởi sự khử cực như các kênh ion khác). Kênh If là một trong những kênh ion quan trọng nhất điều hòa hoạt động tạo nhịp của nút xoang 9.

Việc tìm ra phân tử ivabradine bởi Viện nghiên cứu dược phẩm Servier đánh dấu cột mốc quan trọng thứ hai trong quá trình tìm hiểu lợi ích của việc ức chế chọn lọc tần số tim đối với người bệnh mạch vành. Ivabradine (tên thương mại là Procoralan) chẹn một cách chọn lọc kênh If, do đó thuốc có tác dụng làm chậm nhịp xoang 10. Khác với các thuốc chẹn bêta, verapamil và diltiazem, ivabradine hoàn toàn không ức chế co bóp cơ tim. Thuốc không gây co thắt mạch vành như một số thuốc chẹn bêta không chọn lọc và cũng không có ảnh hưởng trên huyết áp 11. Các nghiên cứu so sánh ivabradine với thuốc chẹn bêta propranolol cho thấy ivabradine bảo tồn rất tốt đáp ứng tăng lưu lượng mạch vành và tăng cung lượng tim khi gắng sức 11,12. Khi so sánh ivabradine với thuốc chẹn bêta atenolol, Colin và cộng sự nhận thấy mặc dù 2 thuốc làm chậm nhịp tim ngang nhau, ivabradine kéo dài thời gian tâm trương nhiều hơn atenolol nên có ảnh hưởng thuận lợi hơn trên tưới máu cơ tim 13.

Nghiên cứu lâm sàng lớn đầu tiên đánh giá lợi ích của ivabradine đối với người bệnh mạch vành mạn ổn định được công bố vào năm 2003. Đối tượng nghiên cứu là 360 bệnh nhân có tiền sử đau thắt ngực ổn định ≥ 3 tháng, có hẹp/tắc động mạch vành được chứng minh bằng chụp mạch vành cản quang hoặc có tiền sử nhồi máu cơ tim ≥ 3 tháng trước đó và có điện tim gắng sức dương tính (vừa có đau thắt ngực vừa có ST chênh xuống ≥ 1 mm so với lúc nghỉ) 14. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng ivabradine với 3 liều khác nhau (2,5 mg x 2/ngày, 5 mg x 2/ngày và 10 mg x 2/ngày) hoặc placebo trong 2 tuần (giai đoạn 1), sau đó tất cả bệnh nhân được cho dùng ivabradine 10 mg x 2/ngày trong 2 tháng (giai đoạn 2). Tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu là thời gian đến khi ST chênh xuống 1 mm trên điện tim và thời gian đến khi xuất hiện đau thắt ngực khi làm nghiệm pháp gắng sức trên xe đạp. Kết quả nghiên cứu cho thấy trong giai đoạn 1 cả thời gian đến khi ST chênh xuống 1 mm lẫn thời gian đến khi xuất hiện đau thắt ngực của bệnh nhân dùng ivabradine đều kéo dài có ý nghĩa so với bệnh nhân dùng placebo. Mức độ kéo dài các thời gian này tùy thuộc liều dùng ivabradine, liều càng cao các thời gian này càng kéo dài. Trong giai đoạn 2 thời gian đến khi ST chênh xuống 1 mm và thời gian đến khi xuất hiện đau thắt ngực của 3 nhóm bệnh nhân dùng placebo, ivabradine 2,5 mg x 2/ngày và 5 mg x 2/ngày đều tăng dần và đạt mức gần bằng của nhóm dùng ivabradine 10 mg x 2/ngày vào cuối nghiên cứu (hình 2). Các tác giả còn ghi nhận tần suất các cơn đau thắt ngực giảm từ 4,14 ± 5,59/tuần vào lúc bắt đầu nghiên cứu xuống còn 0,95 ± 2,24/tuần vào lúc kết thúc giai đoạn 2 (p <>

Hình 2: Thay đổi thời gian đến khi ST chênh xuống 1 mm khi làm nghiệm pháp gắng sức. Trong giai đoạn 1 bệnh nhân được cho dùng ivabradine 10 mg x 2/ngày (đường trên cùng), ivabradine 5 mg x 2/ngày (đường thứ 2 từ trên xuống), ivabradine 2,5 mg x 2/ngày (đường thứ 3 từ trên xuống) hoặc placebo (đường dưới cùng). Trong giai đoạn 2 tất cả bệnh nhân được cho dùng ivabradine 10 mg x 2/ngày.

Trong nghiên cứu INITIATIVE (International Trial of the Antianginal Effects of Ivabradine) hiệu quả chống thiếu máu cục bộ tim của ivabradine được so sánh với thuốc chẹn bêta atenolol. Đối tượng nghiên cứu là 939 người bệnh mạch vành có tiền sử đau thắt ngực ổn định ≥ 3 tháng và 2 điện tim gắng sức dương tính (xuất hiện đau thắt ngực từ vừa đến nặng và ST chênh xuống ≥ 1 mm khi làm nghiệm pháp gắng sức) 15. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 3 nhóm. Trong 4 tuần đầu nhóm 1 và nhóm 2 được cho dùng ivabradine 5 mg x 2/ngày và nhóm 3 được cho dùng atenolol 50 mg/ngày. Trong 12 tuần kế tiếp nhóm 1 (n = 315) được cho dùng ivabradine 7,5 mg x 2/ngày, nhóm 2 (n = 317) được cho dùng ivabradine 10 mg x 2/ngày và nhóm 3 (n = 307) được cho dùng atenolol 100 mg/ngày. Lúc bắt đầu nghiên cứu, sau 4 tuần và sau 16 tuần bệnh nhân được cho làm nghiệm pháp gắng sức trên thảm lăn theo qui trình Bruce cải biên. Tiêu chí đánh giá chính là thay đổi tổng thời gian gắng sức (sau 16 tuần so với lúc bắt đầu nghiên cứu).

Kết quả nghiên cứu cho thấy sau 16 tuần tổng thời gian gắng sức trên thảm lăn của nhóm 1 tăng 86,8 ± 129,0 giây, của nhóm 2 tăng 91,7 ± 118,8 giây và của nhóm 3 tăng 78,8 ± 133,4 giây (phép kiểm về sự không thua kém, non-inferiority, cho trị số p <>

Kết quả khả quan của các nghiên cứu lâm sàng với ivabradine đã dẫn đến việc Hội Tim mạch Châu Âu đưa thuốc này vào hướng dẫn chính thức của Hội về điều trị đau thắt ngực ổn định năm 2006 như một thuốc dùng để kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ tim 16.

NGHIÊN CỨU BEAUTIFUL

Các thuốc điều trị bệnh mạch vành thường được chia thành 2 nhóm. Nhóm thứ nhất là nhóm các thuốc cải thiện dự hậu của bệnh nhân (giảm tử vong và giảm các biến cố tim mạch nặng như nhồi máu cơ tim, đột quị, tái tưới máu mạch vành, nhập viện vì suy tim tăng nặng v.v...) gồm thuốc chẹn bêta (đối với người có suy tim hoặc tiền sử nhồi máu cơ tim), ức chế men chuyển, statin và kháng tiểu cầu. Nhóm thứ hai là nhóm các thuốc dùng để kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ tim 16. Sau hàng loạt thử nghiệm lâm sàng với kết quả khả quan, các nhà nghiên cứu không còn nghi ngờ gì về hiệu quả kiểm soát đau thắt ngực và thiếu máu cục bộ tim của ivabradine. Điều các nhà nghiên cứu muốn làm sáng tỏ là ivabradine có cải thiện dự hậu của bệnh nhân hay không, tức là liệu có thể xếp thuốc này vào nhóm thứ nhất hay không. Nghiên cứu BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left-ventricULar dysfunction) được thiết kế nhằm trả lời cho câu hỏi này.

Các cơ sở để thực hiện nghiên cứu BEAUTIFUL như sau : (1) Ở những người bệnh mạch vành tần số tim cao là một yếu tố tiên lượng xấu, tim càng nhanh nguy cơ tử vong và biến chứng tim mạch nặng càng cao ; (2) Nguy cơ tử vong và biến chứng tim mạch nặng đặc biệt cao ở những người bệnh mạch vành có rối loạn chức năng thất trái ; (3) Ivabradine là một thuốc làm chậm nhịp xoang, có hiệu quả cao trong kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực và thiếu máu cục bộ tim. Ivabradine không có ảnh hưởng trên co bóp cơ tim, tái cực thất và huyết áp, do đó thuốc cung cấp một cơ hội rất tốt cho việc đánh giá ảnh hưởng của việc ức chế chọn lọc tần số tim đối với dự hậu của người bệnh mạch vành 17.

BEAUTIFUL là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm (thực hiện tại 781 trung tâm thuộc 33 quốc gia). Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu là những người thuộc cả 2 giới nam và nữ, tuổi từ 55 trở lên (≥ 18 tuổi nếu có bệnh đái tháo đường), có bệnh mạch vành (có tiền sử nhồi máu cơ tim, can thiệp mạch vành qua da hoặc mổ bắc cầu mạch vành, hoặc có hẹp ít nhất 50% các động mạch vành lớn trên phim chụp mạch vành cản quang), có phân suất tống máu thất trái dưới 40% và kích thước cuối tâm trương thất trái đo bằng siêu âm tim ở mặt cắt trục ngang lớn hơn 56 mm, có nhịp xoang và tần số tim lúc nghỉ ≥ 60/phút. Các triệu chứng đau thắt ngực và suy tim phải ổn định ít nhất 3 tháng và bệnh nhân phải được điều trị bằng các thuốc tim mạch phù hợp với liều ổn định ít nhất 1 tháng.

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng placebo hoặc ivabradine (liều khởi đầu 5 mg x 2/ngày, tăng lên 7,5 mg x 2/ngày sau 2 tuần nếu tần số tim vẫn ≥ 60/phút). Trong suốt thời gian nghiên cứu tất cả bệnh nhân được tiếp tục cho dùng các thuốc tim mạch cần thiết như chẹn bêta, ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin, thuốc hạ lipid máu và aspirin hoặc clopidogrel.

Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp và nhập viện vì suy tim mới xuất hiện hoặc suy tim tăng nặng. Các tiêu chí đánh giá phụ gồm : (1) tử vong do mọi nguyên nhân ; (2) tử vong do tim ; (3) tử vong tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim ; (4) nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp hoặc đau thắt ngực không ổn định ; (5) tái tưới máu mạch vành ; (6) tử vong tim mạch ; (7) nhập viện vì suy tim ; (8) nhập viện vì nhồi máu cơ tim. Kết quả được phân tích riêng cho 2 đối tượng bệnh nhân (được xác định ngay từ đầu) là những người có tần số tim ≥ 70/phút và những người có tần số tim <>

Tổng cộng có 10.917 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Bệnh nhân có tuổi trung bình là 65,2 ± 8,5, tỉ lệ nam là 83,2%. 88% có tiền sử nhồi máu cơ tim, 52% đã từng được can thiệp mạch vành qua da hoặc mổ bắc cầu mạch vành và 37% có đái tháo đường. Tần số tim ban đầu là 71,6 ± 9,9/phút, huyết áp tâm thu ban đầu là 128,0 ± 15,6 mm Hg và huyết áp tâm trương ban đầu là 77,5 ± 9,3 mm Hg. Tỉ lệ NYHA I là 14%, NYHA II là 59% và NYHA III là 27%. Bệnh nhân tham gia BEAUTIFUL được điều trị rất tích cực, trên bảng 1 là tỉ lệ dùng các thuốc tim mạch ở 2 nhóm.

Bảng 1: Tỉ lệ dùng các thuốc tim mạch ở 2 nhóm trong BEAUTIFUL.

	Nhóm ivabradine (n = 5479)	Nhóm placebo (n = 5438)
Aspirin hoặc thuốc chống huyết khối	94%	94%
Statin	74%	74%
Ức chế men chuyển và/hoặc chẹn thụ thể angiotensin	90%	90%
Chẹn bêta	87%	87%
Nitrate	44%	43%
Lợi tiểu (trừ kháng aldosterone)	59%	59%
Kháng aldosterone	27%	27%

Thời gian theo dõi trung vị là 19 tháng (dài nhất : 35 tháng). Có 28% bệnh nhân nhóm ivabradine và 16% bệnh nhân nhóm placebo ngưng thuốc nghiên cứu. Tỉ lệ ngưng thuốc ở nhóm ivabradine cao hơn so với nhóm placebo chủ yếu là do nhịp chậm (13% bệnh nhân nhóm ivabradine và 2% bệnh nhân nhóm placebo bị nhịp chậm). Tuy nhiên trong số bệnh nhân phải ngưng ivabradine vì nhịp chậm chỉ có 21% có triệu chứng. Các tác dụng phụ khác đều rất hiếm gặp ở cả 2 nhóm.

Kết quả BEAUTIFUL cho thấy có 844 (15,4%) bệnh nhân nhóm ivabradine và 832 (15,3%) bệnh nhân nhóm placebo bị một biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (khác biệt không có ý nghĩa thống kê, p = 0,94). Tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá phụ của 2 nhóm cũng khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Tuy nhiên khi xét riêng những đối tượng bệnh nhân có tần số tim ban đầu ≥ 70/phút, các tác giả BEAUTIFUL ghi nhận tần suất các biến cố mạch vành như nhập viện vì nhồi máu cơ tim, nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp hoặc đau thắt ngực không ổn định và tái tưới máu mạch vành của nhóm ivabradine thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (hình 3 và bảng 2).

Hình 3: Tần suất dồn nhập viện vì nhồi máu cơ tim của 2 nhóm placebo (đường trên) và ivabradine (đường dưới) trong nghiên cứu BEAUTIFUL (bệnh nhân có tần số tim ban đầu ≥ 70/phút).

Bảng 2: Các biến cố tim mạch nặng ở những bệnh nhân tham gia BEAUTIFUL có tần số tim ban đầu ≥ 70/phút.

	Nhóm ivabradine (n = 2699)	Nhóm placebo (n = 2693)	Tỉ số nguy cơ (KTC 95%)	Trị số p
Chết do nguyên nhân tim mạch, nhập viện vì NMCT cấp hoặc nhập viện vì suy tim	463 (17,2%)	498 (18,5%)	0,91 (0,81-1,04)	0,17
Tử vong chung	331 (12,3%)	324 (12,0%)	1,02 (0,87-1,19)	0,82
Tử vong tim mạch	269 (10,0%)	263 (9,8%)	1,02 (0,86-1,21)	0,82
Tử vong do tim	82 (3,0%)	97 (3,6%)	0,84 (0,62-1,12)	0,24
Nhập viện vì suy tim	268 (9,9%)	271 (10,1%)	0,97 (0,82-1,15)	0,76
Nhập viện vì NMCT	85 (3,1%)	131 (4,9%)	0,64 (0,49-0,84)	0,001
Nhập viện vì NMCT hoặc ĐTN không ổn định	143 (5,3%)	182 (6,8%)	0,78 (0,62-0,97)	0,023
Tái tưới máu mạch vành	76 (2,8%)	108 (4,0%)	0,70 (0,52-0,93)	0,016

Ghi chú: NMCT = nhồi máu cơ tim ; ĐTN = đau thắt ngực.

Nhánh placebo của BEAUTIFUL (n = 5438) được theo dõi như một nghiên cứu đoàn hệ. Các tác giả dùng mô hình các nguy cơ tương xứng Cox (Cox proportional hazard models) để xác định các yếu tố dự báo độc lập tử vong tim mạch, nhập viện vì suy tim, nhập viện vì nhồi máu cơ tim và tái tưới máu mạch vành 18. Trong số các biến được đưa vào phân tích trong mô hình có tần số tim ban đầu (tần số tim được phân thành 2 mức là ≥ 70/phút và < p =" 0,0041)," p =" 0,0066)" p =" 0,037)" p =" 0,0005)," p =" 0,052)" p =" 0,034).">

Nói tóm lại, nghiên cứu BEAUTIFUL đã chứng minh một cách thuyết phục lợi ích của việc ức chế chọn lọc tần số tim bằng ivabradine ở những người bệnh mạch vành mạn có rối loạn chức năng thất trái và tần số tim cơ bản ≥ 70/phút (87% trong số này đang dùng thuốc chẹn bêta). Ở những đối tượng này, điều trị bằng ivabradine giảm 36% nguy cơ nhồi máu cơ tim và 30% nguy cơ tái tưới máu mạch vành. Theo tính toán của các tác giả, điều trị 1000 bệnh nhân mạch vành có đặc điểm như trong BEAUTIFUL sẽ giúp ngăn ngừa 10 ca nhồi máu cơ tim và 6 ca tái tưới máu mạch vành mỗi năm. Kết quả BEAUTIFUL đã giúp nâng vị trí của ivabradine từ một thuốc dùng thay thế cho chẹn bêta trong trường hợp bệnh nhân không dung nạp hay có chống chỉ định với chẹn bêta thành một thuốc dùng phối hợp với chẹn bêta để cải thiện dự hậu của bệnh nhân.

Tại Hội nghị khoa học thường niên năm 2008 của Hội Tim mạch Châu Âu được tổ chức vừa qua tại Munich (Đức), cả GS Kim Fox (nguyên chủ tịch Hội Tim mạch Châu Âu) lẫn GS Roberto Ferrari (tân chủ tịch Hội Tim mạch Châu Âu) đều cho rằng cần sửa đổi bổ sung bảng hướng dẫn điều trị đau thắt ngực ổn định năm 2006 của Hội. Theo hai ông, trong số các sửa đổi bổ sung có 2 điểm sau : (1) Cần đếm tần số tim ở mọi người bệnh mạch vành và dựa vào đó để hướng dẫn điều trị ; (2) Nếu tần số tim của bệnh nhân ≥ 70/phút, nên phối hợp thêm ivabradine (bất kể điều trị nền) nhằm mục đích cải thiện dự hậu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1) Collins P, Fox KM. Pathophysiology of angina. Lancet 1990; 335: 94-96.

2) Disegni E, Goldbourt U, Reicher-Reiss H, et al. The predictive value of admission heart rate on mortality in patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial. J Clin Epidemiol 1995; 48: 1197-1205.

3) Hathaway WR, Peterson ED, Wagner GS, et al. Prognostic significance of the initial electrocardiogram in patients with acute myocardial infarction. GUSTO-I Investigators. Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries. JAMA 1998; 279: 387-391.

4) Eagle KA, Lim MJ, Dabbous OH, et al. A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome: estimating the risk of 6-month postdischarge death in an international registry. JAMA 2004; 291: 2727-2733.

5) Morrow DA, Antman Em, Charlesworth A, et al. TIMI risk score for ST-elevation myocardial infarction: a convenient, bedside, clinical score for risk assessment at presentation: an intravenous nPA for treatment of infarcting myocardium early II trial substudy. Circulation 2000; 102; 2031-2037.

6) Andrews TC, Fenton T, Toyosaki N, et al. Subsets of ambulatory myocardial ischemia based on heart rate activity. Circadian distribution and response to anti-ischemic medication. The Angina and Silent Ischemia Study Group (ASIS). Circulation 1993; 88: 92-100.

7) Panza JA, Diodati JG, Callahan TS, et al. Role of increases in heart rate determining the occurrence and frequency of myocardial ischemia during daily life in patients with stable coronary artery disease.J Am Coll Cardiol 1992; 20: 1092-1098.

8) Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, et al. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005; 26: 967-974.

9) DiFrancesco D. The contribution of the "pacemaker" current (If) to generation of spontaneous activity in rabbit sino-atrial node myocytes. J Physiol 1991; 434: 23-40.

10) Thollon C, Cambarrat C, Vian J, et al. Electrophysiological effects of S 16257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guinea-pig cardiac preparations: comparison with UL-FS 49. Br J Pharmacol 1994; 112: 37-42.

11) Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, et al. Coronary and hemodynamic effects of S 16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs. J Pharmacol Exp Ther 1995; 275: 659-666.

12) Vilaine JP, Bidouard JP, Lesage L, et al. Anti-ischemic effects of ivabradine, a selective heart rate reducing agent, in exercise-induced myocardial ischemia in pigs. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 42: 688-696.

13) Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et al. Contribution of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise. Am J Physiol Heat Circ Physiol 2003; 284: H676-H682.

14) Borer JS, Fox K, Jaillon P, Lerebours G, for the Ivabradine Investigators Group. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina: A randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003; 107: 817-823.

15) Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K, for the INITIATIVE Investigators. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005; 26: 2529-2536.

16) Fox K, Garcia MAA, Ardissino D, et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris : full text. The Task Force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehl002.

17) Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R, on behalf of the BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction : a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 807-816.

18) Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R, on behalf of the BEAUTIFUL Investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL) : a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 817-821.

theo timmachhoc.vn