My Blog

MỞ ĐẦU

Liệu pháp kháng tiểu cầu là một thành phần thiết yếu của điều trị chống huyết khối xơ vữa. Hiện nay không còn ai nghi ngờ gì về lợi ích to lớn mà các thuốc kháng tiểu cầu aspirin và clopidogrel mang lại cho những người bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại vi). Tuy nhiên, thường một liệu pháp mang lại lợi ích lớn thì ít nhiều cũng có một cái "giá phải trả". Một trong những cái giá phải trả của liệu pháp kháng tiểu cầu là tăng nguy cơ tổn thương dạ dày tá tràng.

Đối với aspirin, các nghiên cứu quan sát cho thấy nguy cơ bị các biến cố dạ dày tá tràng tăng 2-4 lần ngay cả khi dùng liều thấp 1,2. Liều aspirin càng cao thì nguy cơ này càng cao và nguy cơ cũng tăng đáng kể khi dùng aspirin phối hợp với thuốc chống đông (heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp, warfarin) 1,3. Trái với suy nghĩ của nhiều người, dạng bào chế tan trong ruột hoặc dạng viên bao bọc bởi lớp trung hòa axít dịch vị (buffered aspirin) không làm giảm nguy cơ bị các biến cố dạ dày tá tràng 4,5. Cơ chế tổn thương dạ dày tá tràng bởi aspirin là sự ức chế enzym cyclo-oxygenase-1 (COX-1) dẫn đến giảm tổng hợp các prostaglandin đóng vai trò bảo vệ niêm mạc dạ dày (Các prostaglandin bảo vệ niêm mạc dạ dày thông qua tăng lưu lượng máu đến niêm mạc, kích thích tổng hợp và tiết chất nhày và bicarbonate, kích thích tăng sinh biểu mô).

Bản thân clopidogrel không gây loét dạ dày tá tràng, tuy nhiên clopidogrel có thể làm các vết xướt hoặc loét nhỏ trên niêm mạc dạ dày (do dùng những thuốc khác hoặc do Helicobacter pylori) chậm lành. Trong môi trường toan, những sang thương nhẹ này sẽ tiến triển nặng hơn. Các nhà nghiên cứu cho rằng clopidogrel làm chậm lành sang thương ở niêm mạc dạ dày do thuốc ức chế sự tân tạo mạch máu 6.

Năm 2008, các chuyên gia tim mạch thuộc Trường Môn Tim mạch Hoa Kỳ (American College of Cardiology) và Hiệp hội Tim Hoa Kỳ (American Heart Association) đã phối hợp với các chuyên gia tiêu hóa thuộc Trường Môn Dạ dày-Ruột Hoa Kỳ (American College of Gastroenterology) đưa ra một văn kiện đồng thuận (expert consensus document) về vấn đề giảm nguy cơ biến cố dạ dày tá tràng do dùng thuốc kháng tiểu cầu và kháng viêm không steroid 7. Theo văn kiện đồng thuận này, trước khi bắt đầu liệu pháp kháng tiểu cầu dài hạn cho những người có tiền sử loét dạ dày tá tràng (trừ trong những trường hợp cấp cứu như hội chứng mạch vành cấp), nên tầm soát H. pylori và điều trị triệt để nếu bệnh nhân bị nhiễm vi khuẩn này 7. Có thể tầm soát H. pylori bằng xét nghiệm huyết thanh miễn dịch (xét nghiệm này không giúp phân biệt nhiễm vi khuẩn trong quá khứ với nhiễm vi khuẩn đang hiện diện) hoặc bằng xét nghiệm u-rê trong hơi thở hay xét nghiệm tìm kháng nguyên H. pylori trong phân (2 xét nghiệm sau này giúp phát hiện nhiễm H. pylori đang hiện diện). Việc điều trị nhiễm H. pylori nên được thực hiện với sự tham gia của một bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa. Điều trị triệt để nhiễm H. pylori giúp giảm nguy cơ tổn thương dạ dày tá tràng tái phát nhưng không thể triệt tiêu nguy cơ này 8. Hơn nữa, tổn thương dạ dày tá tràng có thể xảy ra trong quá trình dùng aspirin ở người chưa từng có tiền sử loét tiêu hóa. Các chuyên gia Hoa Kỳ cho rằng phòng ngừa tổn thương dạ dày tá tràng liên quan với thuốc kháng tiểu cầu cần thiết trong những tình huống sau : (1) có tiền sử loét dạ dày tá tràng (ngay cả khi đã điều trị triệt để H. pylori); (2) có tiền sử xuất huyết tiêu hóa trên; (3) dùng liệu pháp kháng tiểu cầu kép (aspirin + clopidogrel) hoặc kháng tiểu cầu phối hợp với thuốc chống đông; (4) có ³ 2 yếu tố trong số các yếu tố sau: tuổi ³ 60, đang dùng corticoid, có triệu chứng trào ngược dạ dày-thực quản 7.

THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON

Nhóm thuốc ức chế bơm proton rất được ưa chuộng trong chỉ định ngừa loét và xuất huyết dạ dày tá tràng liên quan với aspirin và các thuốc kháng viêm không steroid. Trong một nghiên cứu quan sát trên những bệnh nhân nguy cơ cao đang dùng aspirin hoặc thuốc kháng viêm không steroid kèm omeprazole, Lanas và cộng sự ghi nhận tần suất các biến cố dạ dày tá tràng rất thấp 9. Lai và cộng sự thực hiện một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên trên 123 bệnh nhân bị loét dạ dày tá tràng có biến chứng sau khi dùng aspirin liều thấp trong ít nhất 1 tháng và có nhiễm H. pylori 10. Sau khi vết loét đã lành (đánh giá bằng nội soi) và nhiễm H. pylori được chữa dứt, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng lansoprazole 30 mg/ngày hoặc placebo và aspirin vẫn được tiếp tục với liều 100 mg/ngày. Sau thời gian theo dõi trung vị 12 tháng, các tác giả ghi nhận tần suất biến chứng dạ dày tá tràng (xuất huyết, thủng hoặc hẹp môn vị) của nhóm lansoprazole thấp hơn rất có ý nghĩa so với nhóm placebo (1,6% so với 14,8%, p = 0,008) 10.

Tương tác giữa thuốc ức chế bơm proton với clopidogrel hiện đang là một vấn đề thời sự. Clopidogrel là một thuốc không thể thiếu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp và sau can thiệp mạch vành qua da, tuy nhiên gần đây đã xuất hiện nhiều nghi vấn về tương tác bất lợi giữa thuốc này với các thuốc ức chế bơm proton. Mọi việc bắt đầu vào năm 2008 với việc công bố kết quả của nghiên cứu OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) 11. Trong nghiên cứu này, 124 bệnh nhân đã được đặt stent mạch vành và đang dùng phối hợp aspirin + clopidogrel được phân ngẫu nhiên cho dùng omeprazole 20 mg/ngày hoặc placebo trong 7 ngày. Sau 7 ngày bệnh nhân được đánh giá mức độ ức chế tiểu cầu bằng phương pháp VASP (Phương pháp VASP - vasodilator-stimulated phosphoprotein - cho phép đo mức đối kháng thụ thể P2Y12 trong mẫu máu toàn phần, chỉ số VASP > 50% đồng nghĩa với tiểu cầu chưa được ức chế đủ). Các nhà nghiên cứu báo cáo mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm dùng omeprazole thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng placebo. Sự khác biệt này được giải thích là do omeprazole ức chế enzym CYP2C19 gây cản trở sự chuyển clopidogrel thành dạng có hoạt tính 11.

Cho đến nay có 6 nghiên cứu quan sát về tương tác giữa clopidogrel với các thuốc ức chế bơm proton, trong đó 2 nghiên cứu dùng tiêu chí đánh giá là mức độ ức chế tiểu cầu và 4 nghiên cứu dùng tiêu chí đánh giá là các biến cố lâm sàng. 2 nghiên cứu của Sibbing và Siller-Matula với tiêu chí đánh giá là mức độ ức chế tiểu cầu cho thấy khác với omeprazole, các thuốc pantoprazole và esomeprazole không giảm hiệu quả của clopidogrel 12,13. Cả 2 nhóm tác giả này đều cho rằng pantoprazole và esomeprazole không ức chế enzym CYP2C19 nên không giảm hiệu quả của clopidogrel. 4 nghiên cứu dùng tiêu chí đánh giá là các biến cố lâm sàng được tóm tắt trên bảng 1. Kết quả của 4 nghiên cứu này khá mâu thuẫn với nhau. Trong khi 3 nghiên cứu đầu cho thấy tương tác giữa các thuốc ức chế bơm proton với clopidogrel dẫn đến tăng nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng (trừ trong nghiên cứu của Juurlink pantoprazole không có tương tác bất lợi như các thuốc ức chế bơm proton khác), nghiên cứu của Rassen cho thấy phối hợp thuốc ức chế bơm proton với clopidogrel không tăng nguy cơ này 14-17.

Bảng 1: Các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của thuốc ức chế bơm proton trên nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel.

Nghiên cứu	Đối tượng	Tiêu chí đánh giá chính	Kết quả
Ho và cộng sự 14	8205 bệnh nhân sau hội chứng mạch vành cấp	Chết do mọi nguyên nhân và tái nhập viện vì hội chứng mạch vành cấp	OR = 1,25 (KTC 95%: 1,11-1,41)
Juurlink và cộng sự 15	13636 bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim cấp	Tái nhập viện vì nhồi máu cơ tim sau 90 ngày	OR = 1,27 (KTC 95%: 1,03-1,57) với omeprazole, lansoprazole và rabeprazole Pantoprazole: OR = 1,02 (0,70-1,47)
Clopidogrel Medco Outcomes 16	16690 bệnh nhân sau đặt stent mạch vành	Nhập viện vì đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, hội chứng mạch vành cấp, chết do nguyên nhân tim mạch, tái tưới máu mạch vành	Omeprazole: OR = 1,39 (p <> Esomeprazole: OR = 1,57 (p <> Pantoprazole: OR = 1,61 (p <> Lansoprazole: OR = 1,39 (p <>
Rassen và cộng sự 17	18565 bệnh nhân tuổi ≥ 65, sau can thiệp mạch vành qua da hoặc hội chứng mạch vành cấp	Nhồi máu cơ tim hoặc chết	OR = 1,22 (KTC 95%: 0,99-1,51)

Mới đây có 2 nghiên cứu quan trọng được công bố, đã phần nào xua tan mối lo ngại về tương tác bất lợi giữa thuốc ức chế bơm proton với clopidogrel. O'Donoghue và cộng sự đã phân tích số liệu của thử nghiệm lâm sàng TRITON-TIMI 38 thực hiện trên 13608 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được điều trị kháng tiểu cầu bằng clopidogrel hoặc prasugrel. Phân tích này cho thấy phối hợp thêm thuốc ức chế bơm proton không tăng nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng ở cả bệnh nhân dùng clopidogrel lẫn bệnh nhân dùng prasugrel 18. Thông tin mới nhất về tương tác giữa thuốc ức chế bơm proton với clopidogrel là kết quả của thử nghiệm lâm sàng COGENT được công bố tại Hội nghị khoa học TCT (Transcatheter Cardiovascular Therapeutics) lần thứ 21 tổ chức tại San Francisco (Hoa Kỳ) tháng 9/2009. Đây là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi trên 3627 bệnh nhân có chỉ định dùng kháng tiểu cầu kép (aspirin + clopidogrel) trong ít nhất 12 tháng (sau hội chứng mạch vành cấp hoặc đặt stent động mạch vành) 19. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng viên thuốc phối hợp (chứa 75 mg clopidogrel + 20 mg omeprazole) hoặc clopidogrel. Tất cả bệnh nhân đều được cho dùng aspirin 75-325 mg/ngày. Kết quả COGENT cho thấy : (1) Tần suất các biến cố tim mạch nặng của 2 nhóm clopidogrel + omeprazole và clopidogrel không khác biệt (HR = 1,02; KTC 95%: 0,70-1,51); (2) Số biến cố dạ dày tá tràng của nhóm clopidogrel + omeprazole thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm clopidogrel (38 so với 67, p = 0,007).

Nếu xếp hạng mức độ tin cậy của các chứng cứ lâm sàng, một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi như COGENT được xếp cao hơn các nghiên cứu quan sát. Như vậy, có thể kết luận là trong trường hợp này tương tác thuốc bất lợi về mặt cận lâm sàng không dẫn đến hệ quả bất lợi trên lâm sàng.

THUỐC KHÁNG THỤ THỂ H2 HISTAMIN

Kể từ khi các thuốc ức chế bơm proton ra đời, theo quy luật thông thường "có mới nới cũ", y giới ít quan tâm hơn đến các thuốc kháng thụ thể H2 histamin vì cho rằng các thuốc này có hiệu lực kháng axít dịch vị yếu hơn nhóm ức chế bơm proton. Với sự xuất hiện một số thông tin bất lợi về nhóm ức chế bơm proton, trong đó đáng kể nhất là vấn đề tương tác với clopidogrel, nhiều thầy thuốc đã quay trở lại với các thuốc kháng thụ thể H2 histamin như một giải pháp thay thế cho thuốc ức chế bơm proton. Nghiên cứu FAMOUS (Famotidine for the Prevention of Peptic Ulcers in Users of Low-dose Aspirin) được công bố gần đây đã cung cấp chứng cứ thuyết phục về lợi ích của thuốc kháng thụ thể H2 trong việc ngăn ngừa các tổn thương dạ dày tá tràng liên quan với aspirin. FAMOUS là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi với đối tượng là những người có chỉ định dùng aspirin (75-325 mg/ngày) dài hạn (bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, đái tháo đường hoặc bệnh động mạch ngoại vi) 20. Bệnh nhân không có loét dạ dày tá tràng và không có viêm thực quản bào mòn (erosive oesophagitis) được tuyển vào nghiên cứu và được phân ngẫu nhiên cho dùng famotidine (20 mg x 2/ngày) hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là loét dạ dày tá tràng hoặc viêm thực quản bào mòn mới xuất hiện sau 12 tuần. Có 404 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu, 70 người (17,3%) trong số này có dùng clopidogrel phối hợp. Kết quả FAMOUS cho thấy sau 12 tuần điều trị tỉ lệ loét dạ dày, loét tá tràng và viêm thực quản bào mòn của nhóm famotidine thấp hơn rất có ý nghĩa so với nhóm placebo (bảng 2). Với việc FAMOUS được công bố, y giới đã có thêm một lựa chọn để phòng ngừa tổn thương dạ dày tá tràng liên quan với thuốc kháng tiểu cầu.

Bảng 2: Kết quả nghiên cứu FAMOUS (số bệnh nhân và tỉ lệ %).

	Famotidine (n = 204)	Placebo (n = 200)	OR (KTC 95%)	Trị số p
Loét dạ dày	7 (3,4%)	30 (15,0%)	0,20 (0,09-0,47)	0,0002
Loét tá tràng	1 (0,5%)	17 (8,5%)	0,05 (0,01-0,40)	0,0045
Viêm thực quản bào mòn	9 (4,4%)	38 (19,0%)	0,20 (0,09-0,42)	<>
Viêm thực quản bào mòn và/hoặc loét	12 (5,9%)	66 (33,0%)	0,13 (0,07-0,24)	<>

CÓ NÊN NGƯNG THUỐC KHÁNG TIỂU CẦU Ở BỆNH NHÂN XUẤT HUYẾT TIÊU HÓA TRÊN ?

Bệnh nhân đang dùng aspirin bị xuất huyết tiêu hóa trên thường được cho ngưng aspirin cho đến khi lành vết loét ở dạ dày tá tràng. Nhưng nếu bệnh nhân cần điều trị kháng tiểu cầu liên tục (ví dụ sau hội chứng mạch vành cấp hoặc đột quị dạng thiếu máu cục bộ hoặc mới được can thiệp mạch vành qua da) thì sẽ phát sinh tình huống rất khó xử. Nếu ngưng aspirin thì nguy cơ huyết khối tăng (tình trạng bất ổn huyết động và những thay đổi của hệ đông máu do xuất huyết cấp gây ra càng làm tăng nguy cơ huyết khối). Ngược lại, nếu tiếp tục aspirin thì bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tái phát ngay cả khi được điều trị bằng thuốc ức chế bơm proton tiêm tĩnh mạch liều cao 7. Mới đây, một nhóm nhà nghiên cứu thuộc Viện bệnh tiêu hóa Đại học Hong Kong đã công bố một thử nghiệm lâm sàng có mục tiêu là so sánh lợi ích của 2 cách tiếp cận: tiếp tục aspirin hoặc ngưng aspirin ở những bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa trên đã được kiểm soát bằng nội soi 21. Tổng cộng có 156 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, những người này đều có bệnh tim mạch, đang dùng aspirin thì bị xuất huyết tiêu hóa trên. Trong vòng 24 giờ sau biến cố xuất huyết, bệnh nhân được cầm máu bằng nội soi (tiêm epinephrine và gây đông bằng nhiệt). Tất cả được tiêm tĩnh mạch 80 mg pantoprazole, sau đó truyền tĩnh mạch pantoprazole 8 mg/giờ trong 72 giờ, sau đó uống pantoprazole 40 mg/ngày cho đến khi chấm dứt nghiên cứu. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng aspirin 80 mg/ngày hoặc placebo trong 8 tuần. Tiêu chí đánh giá chính là xuất huyết tiêu hóa trên tái phát sau 30 ngày. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa trên tái phát sau 30 ngày là 10,3% ở nhóm aspirin và 5,4% ở nhóm placebo (khác biệt không có ý nghĩa thống kê, p = 0,25). Điều đáng chú ý là tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm aspirin thấp hơn rất có ý nghĩa so với nhóm placebo (1,3% so với 12,9%, p = 0,005). Nếu xét riêng tử vong do bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não hoặc biến chứng tiêu hóa thì tỉ lệ của nhóm aspirin cũng thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (1,3% so với 10,3%, p = 0,016).

Kết quả của nghiên cứu này rất thú vị nhưng dù sao đây chỉ là một nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ. Cho đến khi có thêm nhiều dữ liệu lâm sàng về vấn đề này, việc ngưng hay tiếp tục thuốc kháng tiểu cầu ở người có bệnh tim mạch bị xuất huyết tiêu hóa do loét dạ dày tá tràng nên được quyết định một cách riêng rẽ cho từng bệnh nhân. Trong văn kiện đồng thuận do các chuyên gia Hoa Kỳ biên soạn cũng nêu rõ sự cần thiết phải cân nhắc giữa nguy cơ huyết khối và nguy cơ xuất huyết đối với từng bệnh nhân cụ thể 7.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1) Weil J, Colin-Jones D, Langman M, et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995;310:827-830.

2) Yeomans ND, Lanas AI, Talley NJ, et al. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:795-801.

3) Collins R, MacMahon S, Flather M, et al. Clinical effects of anticoagulant therapy in suspected acute myocardial infarction: systematic overview of randomised trials. BMJ 1996;313:652-659.

4) De Abajo FJ, Garcia Rodriguez LA. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with low-dose aspirin as plain and enteric-coated formulations. BMC Clin Pharmacol 2001;1:1.

5) Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, et al. Risk of aspirin-associated major upper gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996;348:1413-1416.

6) Ma L, Elliott SN, Cirino G, et al. Platelets modulate gastric ulcer healing : role of endostatin and vascular endothelial growth factor release. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:6470-6475.

7) Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation 2008;118:1894-1909.

8) Chan FK, Chung SC, Suen BY, et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med 2001;344:963-973.

9) Lanas A, Rodrigo L, Marquez JL, et al. Low frequency of upper gastrointestinal complications in a cohort of high-risk patients taking low-dose aspirin or NSAIDs and omeprazole. Scand J Gastroenterol 2003;38:693-700.

10) Lai KC, Lam SK, Chu KM, et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term low-dose aspirin use. N Engl J Med 2002;346:2033-2038.

11) Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin. The randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008;51:256-260.

12) Sibbing D, Morath T, Stegherr J, et al. Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel. Thromb Haemost 2009;101:714-719.

13) Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009;157:148.e1-148.e5.

14) Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009;301:937-944.

15) Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180:713-718.

16) Wood S. Possible "class effect" for proton-pump inhibitors on top of clopidogrel therapy. www.medscape.com/viewarticle/702485.

17) Rassen JA, Choudhry NK, Avorn J, Schneeweiss S. Cardiovascular outcomes and mortality in patients using clopidogrel with proton pump inhibitors after percutaneous coronary intervention or acute coronary syndrome. Circulation 2009;120:2322-2329.

18) O'Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without or proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 2009;374:989-997.

19) TCT: COGENT provides reassurance on use of PPIs with clopidogrel. http://cardiobrief.org/2009/09/24/tct-cogent-provides-reassurance-on-use-of-ppis-with-clopidogrel/

20) Taha AS, McCloskey C, Prasad R, Bezlyak V. Famotidine for the prevention of peptic ulcers and oesophagitis in patients taking low-dose aspirin (FAMOUS): a phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;374:119-125.

Sung JJY, Lau JYW, Ching JYL, et al. Continuation of low-dose aspirin therapy in peptic ulcer bleeding. A randomized trial. Ann Intern Med 2010;152:1-9.

theo timmachhoc.vn