My Blog

MỞ ĐẦU

Theo ước tính của các chuyên gia thuộc Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (International Diabetes Federation), trên toàn thế giới có khoảng 250 triệu người bệnh đái tháo đường 1. Bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ cao bị các biến chứng mạch máu lớn (hay còn gọi là biến chứng tim mạch như bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, bệnh động mạch ngoại vi) và biến chứng vi mạch (thận, võng mạc, thần kinh) nếu không được điều trị thích hợp.

Thời gian gần đây có nhiều dữ liệu lâm sàng cho thấy đường huyết sau ăn có ý nghĩa quan trọng trong dự báo các biến chứng tim mạch ở người bệnh đái tháo đường và cả người có rối loạn dung nạp glucose. Bên cạnh đó, đã xuất hiện nhiều thuốc điều trị đái tháo đường mới có tác dụng giảm đường huyết sau ăn.

Nội dung bài viết dưới đây đề cập đến các khía cạnh khác nhau của tăng đường huyết sau ăn, bao gồm sinh lý bệnh, ý nghĩa tiên lượng và lợi ích của việc kiểm soát tăng đường huyết sau ăn ở người bệnh đái tháo đường hoặc có rối loạn dung nạp glucose.

TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT SAU ĂN : ĐỊNH NGHĨA VÀ CƠ SỞ SINH LÝ BỆNH

Ở người có dung nạp glucose bình thường, đường huyết thường tăng không vượt quá 7,8 mmol/l (140 mg/dl) sau mỗi bữa ăn và trở về mức trước ăn trong vòng 2-3 giờ 2. Theo định nghĩa của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế : (1) Dung nạp glucose bình thường (normal glucose tolerance) là khi trị số đường huyết đo ở thời điểm 2 giờ sau khi uống 75 g glucose (làm nghiệm pháp dung nạp glucose) <> 7,8 mmol/l3.

Giữa đường huyết lúc đói và đường huyết sau ăn có một số khác biệt về các yếu tố xác định và cơ sở sinh lý. Để giữ đường huyết lúc đói bình thường, cơ thể phải duy trì được khả năng tiết insulin nền thích hợp và độ nhạy thích hợp của gan với insulin để kiểm soát sự tổng hợp glucose ở gan 4. Trong khi đó, đáp ứng bình thường của cơ thể sau ăn là đồng thời ức chế sự tổng hợp glucose ở gan và tăng sự thu nạp glucose bởi gan và cơ xương. Để giữ đường huyết sau ăn bình thường, cơ thể phải duy trì một sự tiết insulin thích hợp cả về lượng lẫn về thời điểm bởi các tế bào bêta tuyến tụy, đồng thời một độ nhạy thích hợp của gan và cơ xương với insulin 4. Như vậy, để giữ đường huyết sau ăn bình thường đòi hỏi nhiều điều kiện hơn là giữ đường huyết lúc đói bình thường.

Bệnh đái tháo đường týp 2 được đặc trưng bởi sự giảm độ nhạy của mô với insulin và sự suy giảm dần khả năng tiết insulin của các tế bào bêta tuyến tụy. Trong diễn tiến tự nhiên của bệnh đái tháo đường týp 2, những điều kiện cần để duy trì đường huyết sau ăn bình thường bị mất đi sớm hơn so với những điều kiện cần để duy trì đường huyết lúc đói bình thường, do đó tăng đường huyết sau ăn xuất hiện sớm hơn so với tăng đường huyết lúc đói 3.

TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT SAU ĂN CÓ ẢNH HƯỞNG NHƯ THẾ NÀO TRÊN NGUY CƠ TIM MẠCH ?

Từ cuối thập niên 1990 đã có nhiều chứng cứ cho thấy đường huyết 2 giờ sau khi uống 75 g glucose (làm nghiệm pháp dung nạp glucose), một chỉ điểm của đường huyết sau ăn, có ý nghĩa tiên lượng rất quan trọng.

Trong một nghiên cứu mang tên DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe), một nhóm tác giả đã tập hợp số liệu về đường huyết lúc đói và đường huyết 2 giờ sau uống 75 g glucose của những người tham gia vào 13 nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu ở Châu Âu 5. Những người này gồm 18048 nam và 7316 nữ, được theo dõi trong thời gian trung bình 7,3 năm. Tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu là chết do mọi nguyên nhân. Kết quả DECODE cho thấy trong từng khoảng đường huyết lúc đói (<>

Tiếp theo công bố đầu tiên này, năm 2001 nhóm tác giả DECODE lại thực hiện tiếp một phân tích đa biến bằng hồi qui Cox để tìm hiểu ảnh hưởng của đường huyết lúc đói và đường huyết 2 giờ sau uống 75 g glucose trên nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân và do bệnh tim mạch, nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quị 6. Kết quả phân tích cho thấy đường huyết 2 giờ sau uống 75 g glucose có ý nghĩa dự báo một cách độc lập cả tử vong do mọi nguyên nhân (p <>

Hình 1: Tần suất dồn tử vong do bệnh tim mạch (CVD) xét theo mức đường huyết lúc đói (Fasting Glucose Criteria, hình bên trái) và theo mức đường huyết 2 giờ sau uống 75 g glucose (2-h Glucose Criteria, hình bên phải). Known DM: đái tháo đường đã biết từ trước; Screened DM: đái tháo đường mới phát hiện; IFG: rối loạn đường huyết lúc đói; Normal: đường huyết lúc đói bình thường; IGT: rối loạn dung nạp glucose; NGT: dung nạp glucose bình thường.

Ở người Châu Á, nghiên cứu Funagata cũng cho thấy đường huyết 2 giờ sau uống 75 g glucose có giá trị dự báo tử vong do bệnh tim mạch tốt hơn so với đường huyết lúc đói 7. Trong nghiên cứu này, 2651 người cư trú tại Funagata (một vùng nông thôn cách Tokyo 400 km về phía bắc) được cho làm nghiệm pháp dung nạp glucose và theo dõi trung bình 7 năm. Dựa vào đường huyết 2 giờ sau uống glucose, những người tham gia được chia thành 3 nhóm : dung nạp glucose bình thường (n = 2016), rối loạn dung nạp glucose (n = 382) và đái tháo đường (n = 253). Những người tham gia cũng đồng thời được chia thành 3 nhóm dựa vào đường huyết lúc đói : đường huyết lúc đói bình thường, rối loạn đường huyết lúc đói và đái tháo đường. Các nhà nghiên cứu dùng mô hình hồi qui Cox để xác định các yếu tố dự báo tử vong do bệnh tim mạch trong đoàn hệ này. Kết quả phân tích cho thấy rối loạn dung nạp glucose tăng có ý nghĩa nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch so với dung nạp glucose bình thường (tỉ số nguy cơ = 2,219; KTC 95% 1,076-4,577). Trong khi đó tử vong do bệnh tim mạch của người có rối loạn đường huyết lúc đói không khác biệt có ý nghĩa so với người có đường huyết lúc đói bình thường 7.

Các chứng cứ lâm sàng nói trên cho thấy : (1) Tăng đường huyết sau ăn là một yếu tố tiên lượng độc lập của tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do bệnh tim mạch ; (2) Tăng đường huyết sau ăn làm tăng nguy cơ tử vong không chỉ ở người đã được chẩn đoán đái tháo đường mà cả ở những người có đường huyết lúc đói thấp hơn ngưỡng chẩn đoán đái tháo đường.

SỰ CẦN THIẾT CỦA KIỂM SOÁT ĐƯỜNG HUYẾT SAU ĂN VÀ CÁC BIỆN PHÁP KIỂM SOÁT

Nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn đã chứng minh khi đưa HbA1c của người bệnh đái tháo đường xuống mức xấp xỉ 7% thì sẽ giảm được các biến chứng vi mạch và về dài hạn có thể giảm được các biến chứng mạch máu lớn 8-11. HbA1c phản ánh các mức đường huyết lúc đói và đường huyết sau ăn trung bình của 60-90 ngày trước đó, do đó muốn giảm được HbA1c thì chỉ kiểm soát đường huyết lúc đói không đủ, mà còn phải kiểm soát đường huyết sau ăn 3. Woerle và cộng sự đã so sánh mức đóng góp của việc kiểm soát đường huyết lúc đói và đường huyết sau ăn ở 164 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có HbA1c ³ 7,5% 12. Các tác giả nhận thấy chỉ có 64% bệnh nhân đạt đường huyết lúc đói <> 9,0% 12.

Chế độ ăn góp phần quan trọng vào việc kiểm soát tăng đường huyết sau ăn. Việc hạn chế các loại thức ăn có chỉ số đường huyết (glycemic index) cao giúp giảm mức tăng đường huyết sau ăn 3. Về thuốc, hiện nay ngoài insulin có khá nhiều thuốc có tác dụng giảm mức tăng đường huyết sau ăn. Cơ chế tác dụng của các thuốc này được nêu trên bảng 1. Một nghiên cứu trên những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa dùng thuốc cho thấy repaglinide có hiệu quả giảm bề dày của lớp áo trong-áo giữa động mạch cảnh (carotid intima-media thickness) mạnh hơn so với glyburide 13. Nhóm ức chế DPP-4, pramlintide và exenatide đều là những thuốc mới, đang được quan tâm nghiên cứu rất nhiều. Tuy nhiên, xét về ảnh hưởng trên nguy cơ tim mạch, acarbose là thuốc được nhiều chứng cứ ủng hộ nhất.

Việc phối hợp các thuốc tác dụng trên đường huyết sau ăn với sulfonylurea và/hoặc metformin rất hữu ích trong điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2, đặc biệt trong những trường hợp đường huyết lúc đói đã đạt mục tiêu nhưng HbA1c vẫn còn cao.

Bảng 1: Các thuốc giảm mức tăng đường huyết sau ăn.

Thuốc	Cơ chế tác dụng
Ức chế a-glucosidase (acarbose, miglitol)	Ức chế enzym a-glucosidase trên màng nhày đoạn gần ruột non, qua đó ngăn sự thủy phân các disaccharide và carbohydrate phức tạp ® làm chậm sự hấp thu carbohydrate ở ruột.
Pramlintide	Đồng dạng tổng hợp của amylin, có tác dụng làm chậm sự đẩy thức ăn từ dạ dày xuống ruột non, giảm nồng độ glucagon huyết tương và tăng cảm giác no.
Ức chế DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin)	Ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) là enzym phân hủy glucagon-like peptide-1 (GLP-1), qua đó kích thích sự tiết insulin phụ thuộc glucose và ức chế tiết glucagon.
Glinide (nateglinide, repaglinide)	Kích thích tiết insulin từ các tế bào b tuyến tụy, thời gian tác dụng ngắn (1-2 giờ), được dùng ngay trước các bữa ăn.
Exenatide	Có hoạt tính giống GLP-1.

LỢI ÍCH CỦA ACARBOSE TRONG ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN DUNG NẠP GLUCOSE VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

Acarbose thuộc nhóm ức chế a-glucosidase, thường được dùng với liều 50-100 mg 3 lần/ngày uống ngay khi bắt đầu các bữa ăn. Trong điều trị đái tháo đường týp 2, acarbose có thể được dùng đơn trị hoặc phối hợp với các thuốc hạ đường huyết khác như sulfonylurea, metformin hoặc insulin 14. Khi dùng đơn trị, acarbose giảm đường huyết sau ăn trung bình 2,9 ± 0,8 mmol/l, giảm đường huyết lúc đói trung bình 1,3 ± 0,3 mmol/l và giảm HbA1c từ 0,5% đến 1,4% (Hiệu quả của acarbose rõ nhất trong những trường hợp đái tháo đường mới xuất hiện) 10. Khi phối hợp acarbose với sulfonylurea hoặc metformin, đường huyết sau ăn giảm thêm trung bình 2,3 ± 0,4 mmol/l và HbA1c giảm thêm từ 0,5% đến 1,3% 14-16.

Acarbose không gây tăng cân như sulfonylurea hay insulin, nhưng có tác dụng phụ là sình bụng, tiêu chảy (do sự lên men của carbohydrate trong ruột già). Có thể hạn chế tác dụng phụ này bằng cách tăng liều lên từ từ. Theo một nghiên cứu của Spengler, tần suất tác dụng phụ khi dùng acarbose 300 mg/ngày giảm dần theo thời gian, từ 53% trong 2 tháng đầu xuống 24% sau 8 tháng 17.

Nghiên cứu quan trọng nhất chứng minh ảnh hưởng có lợi của acarbose trên dự hậu tim mạch là STOP-NIDDM (STOP-Non Insulin-Dependent Diabetes Mellitus). Trong nghiên cứu này, 1429 người có rối loạn dung nạp glucose được phân ngẫu nhiên cho dùng acarbose 100 mg x 3/ngày hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là đái tháo đường mới mắc chẩn đoán bằng nghiệm pháp dung nạp glucose. Kết quả STOP-NIDDM cho thấy có 32% trong nhóm acarbose và 42% trong nhóm placebo bị đái tháo đường mới mắc (tỉ số nguy cơ = 0,75; KTC 95% 0,63-0,90; p = 0,0015) 18. Khi phân tích tiếp số liệu của STOP-NIDDM, Chiasson và cộng sự nhận thấy điều trị bằng acarbose giảm 49% (p = 0,03) nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng (nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực mới, tái tưới máu mạch vành, chết do nguyên nhân tim mạch, suy tim, đột quị, cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc khập khiễng cách hồi mới) 19. Trên hình 2 là tần suất dồn các biến cố tim mạch nặng của 2 nhóm acarbose và placebo. Trong số các biến cố tim mạch nặng, nhồi máu cơ tim giảm rõ nhất dưới tác dụng của acarbose (tỉ số nguy cơ = 0,09; KTC 95% 0,01-0,72; p = 0,02). Các tác giả còn ghi nhận acarbose giảm rất có ý nghĩa số ca tăng huyết áp mới mắc (tỉ số nguy cơ = 0,66; KTC 95% 0,49-0,89; p = 0,006).

Hình 2: Tần suất dồn các biến cố tim mạch nặng ở nhóm placebo (đường trên) và nhóm acarbose (đường dưới) trong nghiên cứu STOP-NIDDM.

Acarbose giảm nguy cơ tim mạch không chỉ ở người có rối loạn dung nạp glucose mà cả ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Một nhóm nhà nghiên cứu, đứng đầu là Hanefeld, đã tập hợp số liệu của 7 thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên kéo dài ít nhất 52 tuần so sánh acarbose với placebo ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và thực hiện một phân tích gộp 20. Có tổng cộng 2180 bệnh nhân tham gia vào 7 thử nghiệm lâm sàng này. Kết quả phân tích gộp cho thấy acarbose giảm có ý nghĩa các biến cố tim mạch, đặc biệt là nhồi máu cơ tim (tỉ số nguy cơ = 0,36; KTC 95% 0,16-0,80; p = 0,012). Trên hình 3 là tỉ lệ không bị các biến cố tim mạch nặng theo thời gian của 2 nhóm acarbose và placebo.

Xuất phát từ các chứng cứ nêu trên, acarbose được khuyến cáo như : (1) một thuốc hàng đầu cho người có rối loạn dung nạp glucose nhằm ngăn ngừa đái tháo đường týp 2 ; (2) một trong những thuốc ưu tiên dùng phối hợp với metformin nhằm kiểm soát đường huyết trong bệnh đái tháo đường týp 2 21,22.

Hình 3: Tỉ lệ không bị các biến cố tim mạch nặng theo thời gian của 2 nhóm acarbose và placebo trong phân tích gộp của Hanefeld và cộng sự.

KIỂM SOÁT TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT SAU ĂN: MỤC TIÊU CẦN ĐẠT VÀ CÁCH ĐÁNH GIÁ

Hướng dẫn điều trị bệnh đái tháo đường của tất cả các hội chuyên khoa về nội tiết-đái tháo đường đều có đề cập đến mức đường huyết sau ăn cần đạt như một trong những mục tiêu của kiểm soát đường huyết (bảng 2). Nhìn vào bảng này có thể thấy mục tiêu đường huyết sau ăn do Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế đề ra chặt chẽ hơn so với mục tiêu đường huyết sau ăn của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ. Theo nhóm biên soạn hướng dẫn điều trị của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế, cố gắng đạt mục tiêu đường huyết sau ăn không làm tăng nguy cơ hạ đường huyết nặng, nhưng nếu muốn hạ HbA1c xuống <>

Biện pháp tốt nhất để đánh giá việc kiểm soát tăng đường huyết sau ăn là huấn luyện cho bệnh nhân tự theo dõi đường huyết bằng dụng cụ đo đường huyết mao mạch. Với dụng cụ này, bệnh nhân có thể tự đo cho mình đường huyết trước bữa ăn và 2 giờ sau bữa ăn. Theo hướng dẫn điều trị của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế, tất cả bệnh nhân đái tháo đường được điều trị bằng insulin (bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và một số người bệnh đái tháo đường týp 2) cần tự theo dõi đường huyết ít nhất 3 lần mỗi ngày, còn đối với những bệnh nhân không dùng insulin tần suất tự theo dõi đường huyết cần được cá thể hóa theo chế độ điều trị và mức kiểm soát đường huyết của từng người 3.

Bảng 2: Mục tiêu kiểm soát đường huyết trong điều trị đái tháo đường.

Tổ chức	HbA1c (%)	Đường huyết lúc đói - mmol/l (mg/dl)	Đường huyết sau ăn - mmol/l (mg/dl)
ADA 23	<>	3,9-7,2 (70-130)		<>
CDA 22	≤ 7,0	4,0-7,0 (72-130)		5,0-10,0 (90-180) (5,0-8,0 mmol/l nếu chưa đạt được mục tiêu HbA1c)
IDF 3	<>	<>		<>
ACE 24	≤ 6,5	<>		<>

Ghi chú : ADA = Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ ; CDA = Hiệp hội Đái tháo đường Canada ; IDF = Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế ; ACE = Trường Môn Nội tiết Hoa Kỳ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1) Diabetes Atlas. 3rd ed. International Diabetes Federation, 2006.

2) WHO Consultation. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva: World Health Organisation; 1999. Report no 99.2.

3) International Diabetes Federation. Guideline for management of postmeal glucose 2007. www.idf.org

4) Ryden L, Standl E, Bartnik M, et al. Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases: full text. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehl261.

5) DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999;354:617-621.

6) DECODE Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria. Arch Intern Med 2001;161:397-404.

7) Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999;22:920-924.

8) Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. The effect of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-986.

9) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853.

10) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865.

11) Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-1589.

12) Woerle HJ, Neumann C, Zschau S, et al. Impact of fasting and postprandial glycemia on overall glycemic control in type 2 diabetes: Importance of postprandial glycemia to achieve target HbA1c levels. Diabetes Res Clin Pract 2007;77:280-285.

13) Esposito K, Giugliano D, Nappo F, Marfella R, for the Campanian Postprandial Hyperglycemia Study Group. Regression of carotid atherosclerosis by control of postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2004;110:214-219.

14) Laube H. Acarbose: an update of its therapeutic use in diabetes treatment. Clin Drug Invest 2002;22:141-156.

15) Phillips P, Karrasch J, Scott R, et al. Acarbose improves glycemic control in overweight type 2 diabetic patients insufficiently treated with metformin. Diabetes Care 2003;26:269-273.

16) Lam KSL, Tiu SC, Tsang NW, et al. Acarbose in NIDDM patients with poor control on conventional oral agents. A 24-week placebo-controlled study. Diabetes Care 1998;23:1154-1158.

17) Spengler M, Hobler H, Catagay M. Long-term tolerability of acarbose. In: Lefebvre PJ, Standl E, editors. New aspects in diabetes. Treatment strategies with alpha-glucosidase inhibitors. De Gruyter, Berlin:1992:286-288.

18) Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al, for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002;359:2072-2077.

19) Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al, for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance. The STOP-NIDDM trial. JAMA 2003;290:486-494.

20) Hanefeld M, Catagay M, Petrowitsch T, et al. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies. Eur Heart J 2004;25:10-16.

21) Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J. International Diabetes Federation: a consensus on type 2 diabetes prevention. Diabetic Medicine 2007;24:451-463.

22) Canadian Diabetes Association 2008 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Canadian J Diabetes 2008;32 (suppl1):S1-S201.

23) American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2009. Diabetes Care 2009;32:S13-S61.

24) American College of Endocrinology. American College of Endocrinology Consensus Statement on guidelines for glycemic control. Endocr Pract 2002;8(suppl 1):1-82.

theo timmachhoc.vn

-----------------------------------

Giảng Đường Y Khoa

http://giangduongykhoa.blogspot.com

http://giangduongykhoa.net

-----------------------------------