My Blog

MỞ ĐẦU
Nhóm thuốc chẹn canxi hiện là một trong những nhóm thuốc tim mạch thông dụng nhất. Trong số các nhóm thuốc được dùng để điều trị tăng huyết áp, nhóm chẹn canxi, nhóm ức chế men chuyển và nhóm chẹn thụ thể angiotensin cùng được xếp loại là thuốc “mới” để phân biệt với các thuốc “cũ” là nhóm chẹn bêta và nhóm lợi tiểu 1. Tuy nhiên nhóm chẹn canxi, đặc biệt là chẹn canxi có cấu trúc dihydropyridine (DHP), phải trải qua nhiều thăng trầm hơn so với nhóm ức chế men chuyển và nhóm chẹn thụ thể angiotensin. Từng có khoảng thời gian y giới đã có những nghi ngờ về hiệu quả cũng như về tính an toàn của các thuốc chẹn canxi. Đầu thế kỷ này nhiều nghiên cứu lần lượt được công bố đã giúp y giới có một cái nhìn đúng hơn về thuốc chẹn canxi DHP, trong số này phải kể đến những nghiên cứu có ý nghĩa tiên phong như INSIGHT và ACTION.

INSIGHT : BƯỚC NGOẶT TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
Cuối thập niên 1990 có 3 thử nghiệm lâm sàng lớn được công bố chứng tỏ hiệu quả giảm các biến cố tim mạch nặng của thuốc chẹn canxi DHP ở bệnh nhân tăng huyết áp. Đó là các thử nghiệm lâm sàng STONE (Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly), Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) và Syst-China (Systolic Hypertension in China). STONE thực hiện trên 1632 người bệnh tăng huyết áp ở thành phố Thượng Hải cho thấy nifedipine giảm 66% nguy cơ đột quị và rối loạn nhịp tim nặng 2. Trong Syst-Eur (thực hiện trên 4695 bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu ở Châu Âu) và Syst-China (thực hiện trên 2394 bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu ở Trung Quốc), nitrendipine giảm có ý nghĩa nguy cơ đột quị và tử vong tim mạch 3,4. Tuy nhiên trong cả 3 nghiên cứu này các thuốc nifedipine và nitrendipine được so sánh với placebo chứ không phải với một thuốc hạ huyết áp khác.
Cũng trong khoảng thời gian này, kết quả của một số nghiên cứu bệnh-chứng gợi ý thuốc chẹn canxi có thể tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, xuất huyết tiêu hóa (đặc biệt ở người lớn tuổi) và ung thư 5-7. Các thông tin này đã gây hoang mang cho một bộ phận y giới và cho nhiều bệnh nhân tăng huyết áp được kê toa thuốc chẹn canxi. Năm 2000 một nhóm nhà nghiên cứu, đứng đầu là Pahor và Psaty, lại công bố một phân tích gộp số liệu của 9 thử nghiệm lâm sàng nhỏ-vừa (cỡ mẫu không quá 1000 bệnh nhân) cho thấy thuốc chẹn canxi có hiêu quả kém hơn các nhóm thuốc hạ huyết áp khác (lợi tiểu, chẹn bêta, ức chế men chuyển, clonidine) trong phòng ngừa các biến cố tim mạch nặng (nhồi máu cơ tim, suy tim, đột quị, chết do nguyên nhân tim) ở bệnh nhân tăng huyết áp 8.
Trong bối cảnh bất lợi như vậy đối với thuốc chẹn canxi, kết quả nghiên cứu INSIGHT (International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) được công bố giữa năm 2000 đã “giải oan” cho thuốc chẹn canxi và giúp y giới có một cái nhìn đúng hơn về nhóm thuốc này.
INSIGHT là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm (89 trung tâm thuộc 8 quốc gia Châu Âu và Israel). Mục tiêu INSIGHT là so sánh hiệu quả ngăn ngừa tử vong và biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao của nifedipine dạng GITS (gastrointestinal-transport-system) và phối hợp lợi tiểu co-amilozide (hydrochlorothiazide + amiloride) 9.
Nifedipine GITS là dạng bào chế mới của nifedipine, tạo nên một sự phóng thích kéo dài (16-18 giờ) sau khi uống của hoạt chất qua cơ chế bơm thẩm thấu từ một lỗ rất nhỏ khoan bằng laser trên vỏ viên thuốc 10. So với các dạng bào chế khác, kể cả nifedipine retard, nifedipine GITS giúp kiểm soát huyết áp ổn định hơn suốt 24 giờ và không làm tăng hoạt tính giao cảm và tần số tim 10-12.
Bệnh nhân được tuyển vào INSIGHT là những người tăng huyết áp (huyết áp tâm thu = 150 mm Hg và huyết áp tâm trương = 95 mm Hg, hoặc huyết áp tâm thu = 160 mm Hg) và có ít nhất một trong số các yếu tố nguy cơ sau : tăng cholesterol, hút thuốc, tiền sử gia đình nhồi máu cơ tim sớm, phì đại thất trái xác định bằng siêu âm tim, bệnh mạch vành (có đau thắt ngực ổn định hoặc không triệu chứng), bệnh động mạch ngoại vi (khập khiễng cách hồi, đau lúc nghỉ và hoại thư chi) và tiểu đạm (= 0,5 g/25 giờ).
Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng nifedipine GITS (liều khởi đầu 30 mg/ngày) hoặc co-amilozide (liều khởi đầu là hydrochlorothiazide 25 mg + amiloride 2,5 mg/ngày). Có 4 bước điều chỉnh thuốc trong trường hợp huyết áp không giảm hơn 20/10 mm Hg hoặc vẫn còn cao hơn 140/90 mm Hg. Bước 1 là tăng liều thuốc ở mỗi nhánh lên gấp đôi. Bước 2 là thêm atenolol 25 mg/ngày (hoặc enalapril 5 mg/ngày nếu atenolol chống chỉ định). Bước 3 là tăng liều thuốc thêm vào (atenolol hoặc enalapril) lên gấp đôi. Bước 4 là thêm một thuốc hạ huyết áp khác (ngoài chẹn canxi và lợi tiểu).
Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch hoặc mạch máu não, đột quị không chết, nhồi máu cơ tim không chết và suy tim. Các tiêu chí đánh giá phụ gồm tử vong toàn bộ, chết do nguyên nhân mạch máu và các biến cố mạch máu không chết (bao gồm cơn thiếu máu não thoáng qua, đau thắt ngực mới xuất hiện hoặc tăng nặng và suy thận).
Tổng cộng có 3157 bệnh nhân được phân vào nhánh nifedipine GITS và 3164 bệnh nhân được phân vào nhánh co-amilozide. Huyết áp khởi điểm của bệnh nhân là 173/99 mm Hg. Có 1498 (23,7%) bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc. Đặc điểm bệnh nhân được nêu trên bảng 1.

Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu INSIGHT.

	Nifedipine (n = 3157)	Co-amilozide (n = 3164)
Giới (nam/nữ)	1456 (46,1%)/ 1701 (53,9%)	1473 (46,6%)/ 1691 (53,4%)
Tuổi (năm) <> 60-70 > 70	759 (24,1%) 1508 (47,9%) 883 (28,0%)	703 (22,3%) 1554 (49,2%) 902 (28,6%)
Tăng cholesterol	1646 (52,1%)	1644 (52,0%)
Hút thuốc	891 (28,2%)	902 (28,5%)
Đái tháo đường	649 v(20,6%)	653 (20,6%)
Bệnh mạch vành	200 (6,6%)	197 (6,2%)
Tiền sử NMCT	195 (6,2%)	188 (5,9%)
Bệnh động mạch ngoại vi	180 (5,7%)	173 (5,5%)
Tiểu đạm	98 (3,1%)	72 (2,3%)

Tổng số bệnh nhân-năm theo dõi ở nhánh nifedipine GITS là 10.976 và ở nhánh co-amilozide là 11.015. Vào cuối giai đoạn điều chỉnh liều, huyết áp của bệnh nhân giảm trung bình 33/17 mm Hg và được duy trì ở mức 138/82 mm Hg trong suốt thời gian còn lại của nghiên cứu. Tần số tim giảm nhẹ ở cả 2 nhánh (hình 1).

Tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính là 18,2/1000 bệnh nhân-năm ở nhánh nifedipine GITS và 16,5/1000 bệnh nhân-năm ở nhánh co-amilozide (khác biệt không có ý nghĩa, p = 0,34). Trên hình 2 là tần suất dồn các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhánh. Tử vong toàn bộ, tử vong do nguyên nhân mạch máu và tần suất các biến cố mạch máu không chết của 2 nhánh cũng khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Tần suất các tác dụng ngoại ý nặng (được định nghĩa là tác dụng ngoại ý gây nguy hiểm đến tính mạng, gây tàn phế hoặc khiến phải nhập viện) ở nhánh co-amilozide cao hơn có ý nghĩa so với nhánh nifedipine GITS (28% so với 25%, p = 0,02). Có 58 bệnh nhân (1,8%) ở nhánh nifedipine GITS và 144 bệnh nhân (4,6%) ở nhánh co-amilozide bị suy thận mới mắc (p < 0,0001). Tần suất ung thư của 2 nhánh tương đương nhau (4,6% và 3,9%).
Từ kết quả INSIGHT có thể rút ra kết luận là ở bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao, nifedipine GITS có hiệu quả ngăn ngừa tử vong và biến cố tim mạch nặng tương đương phối hợp lợi tiểu, đồng thời ít gây tác dụng ngoại ý nặng hơn và bảo tồn chức năng thận tốt hơn. Kết quả INSIGHT cũng chứng tỏ nifedipine GITS không tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, ung thư và xuất huyết tiêu hóa.
Các tác giả INSIGHT có tiến hành 2 nghiên cứu phụ, một nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của điều trị trên bề dày lớp áo trong-áo giữa (intima-media thickness) của động mạch cảnh chung (đo bằng siêu âm) và một nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của điều trị trên sự tiến triển vôi hóa trong động mạch vành (đánh giá bằng CT-scan). Nghiên cứu phụ thứ nhất cho thấy bề dày lớp áo trong-áo giữa của động mạch cảnh chung giảm nhẹ ở nhánh nifedipine GITS và tăng rõ rệt ở nhánh co-amilozide (khác biệt có ý nghĩa với p = 0,003) 13. Trong nghiên cứu phụ thứ hai, tổng điểm vôi hóa (total calcium score) ở nhánh co-amilozide tăng nhiều hơn có ý nghĩa (p = 0,02) so với nhánh nifedipine GITS 14.
Các tác giả INSIGHT cũng phân tích ảnh hưởng của điều trị đối với phân nhóm 1302 người bệnh đái tháo đường tham gia vào nghiên cứu INSIGHT 15. Kết quả phân tích này cho thấy nifedipine GITS có hiệu quả hạ huyết áp tương đương co-amilozide, tuy nhiên ở nhánh nifedipine GITS chỉ có 43% bệnh nhân cần phối hợp thêm thuốc khác để đạt huyết áp mục tiêu, trong khi tỉ lệ này ở nhánh co-amilozide là 49% (khác biệt có ý nghĩa với p = 0,027). Ở phân nhóm bệnh nhân đái tháo đường, tử vong do mọi nguyên nhân, do nguyên nhân mạch máu lẫn không mạch máu của nhánh nifedipine GITS thấp hơn có ý nghĩa so với nhánh co-amilozide (14,2% so với 18,7%, p = 0,03). Có một điểm rất đáng lưu ý là trong số 5019 bệnh nhân không có đái tháo đường lúc mới vào nghiên cứu, tần suất đái tháo đường mới mắc của nhánh nifedipine GITS thấp hơn có ý nghĩa so với nhánh co-amilozide (4,3% so với 5,6%, p = 0,023).
INSIGHT là nghiên cứu đầu tiên so sánh một thuốc chẹn canxi DHP tác dụng dài với điều trị cổ điển. Nghiên cứu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) được công bố 2 năm sau đó cũng cho thấy thuốc chẹn canxi DHP amlodipine có hiệu quả ngăn ngừa tử vong và biến cố tim mạch nặng tương đương các nhóm thuốc khác (lợi tiểu thiazide và ức chế men chuyển) ở bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao 16.

ĐIỀU TRỊ BỆNH MẠCH VÀNH : ACTION VÀ ENCORE
Thuốc chẹn canxi có tác dụng dãn mạch vành nên thường được dùng để điều trị đau thắt ngực ổn định. Tuy nhiên cho đến trước năm 2004 mối tương quan giữa lợi ích và nguy cơ của thuốc chẹn canxi đối với người bệnh mạch vành vẫn là một ẩn số, nhất là khi có thông tin về khả năng gây nhồi máu cơ tim của thuốc chẹn canxi DHP 5. Kết quả của nghiên cứu ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) được công bố đầu tháng 9/2004 đã cung cấp lời giải đáp cho ẩn số này.
ACTION là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm (291 trung tâm thuộc 19 quốc gia). Mục tiêu của ACTION là đánh giá ảnh hưởng của nifedipine GITS đối với dự hậu dài hạn của bệnh nhân đau thắt ngực ổn định 17.
Bệnh nhân được tuyển vào ACTION là những người tuổi = 35, có đau thắt ngực ổn định từ ít nhất 1 tháng, đang phải dùng thuốc uống hoặc miếng dán ngoài da để điều trị hoặc ngừa cơn đau ngực, có phân suất tống máu thất trái = 40% và thuộc một trong 3 dạng sau : (1) có tiền sử nhồi máu cơ tim; (2) có bệnh mạch vành được xác định bằng chụp mạch vành cản quang nhưng không có tiền sử nhồi máu cơ tim; và (3) có nghiệm pháp gắng sức dương tính hoặc khiếm khuyết tưới máu dù chưa từng chụp mạch vành và không có tiền sử nhồi máu cơ tim. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng nifedipine GITS (liều khởi đầu 30 mg/ngày, tăng lên 60 mg/ngày trong vòng 6 tuần nếu không có dấu hiệu không dung nạp) hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim cấp, đau thắt ngực kháng trị, suy tim mới mắc, đột quị gây tàn phế và tái tưới máu ngoại vi. Các tiêu chí đánh giá phụ gồm mọi biến cố tim mạch nói chung và mọi biến cố chết, biến cố tim mạch và thủ thuật tim mạch nói chung.
Tổng cộng có 3825 bệnh nhân được phân vào nhánh nifedipine GITS và 3840 bệnh nhân được phân vào nhánh placebo. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 63,5. 79% bệnh nhân là nam giới, 51% có tiền sử nhồi máu cơ tim, 15% đái tháo đường và 52% có huyết áp = 140/90 mm Hg. Thời gian theo dõi trung bình là 4,9 năm.
Nifedipine GITS được dung nạp tốt : Sau 6 tuần có 88% bệnh nhân nhánh nifedipine GITS dùng liều 60 mg/ngày và tỉ lệ phải ngưng thuốc nghiên cứu ở 2 nhánh không khác biệt. Nifedipine GITS tăng nhẹ tần số tim (trung bình 1 nhát/phút) và giảm có ý nghĩa huyết áp tâm thu lẫn tâm trương.
Kết quả ACTION cho thấy tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhánh không khác biệt, tuy nhiên tần suất mọi biến cố chết, biến cố tim mạch và thủ thuật tim mạch nói chung của nhánh nifedipine GITS thấp hơn có ý nghĩa so với nhánh placebo (9,32/100 bệnh nhân-năm so với 10,50/100 bệnh nhân-năm, p = 0,0012). Điều trị bằng nifedipine GITS giảm có ý nghĩa nguy cơ suy tim mới mắc và nhu cầu phải chụp mạch vành và mổ bắc cầu mạch vành. Trên bảng 2 là số biến cố ở từng nhánh.
Kết quả ACTION chứng tỏ ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định, nifedipine GITS dù không giảm tử vong nhưng cũng có lợi xét về mặt cải thiện triệu chứng (Bệnh nhân bớt triệu chứng nên không phải chụp mạch vành và mổ bắc cầu). Điều hết sức quan trọng là nifedipine GITS không tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim.
Vài tháng sau khi ACTION được công bố, đến lượt một nghiên cứu thứ hai đánh giá lợi ích của thuốc chẹn canxi DHP đối với người bệnh mạch vành là CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Ocurrences of Thrombosis) được công bố. CAMELOT có cỡ mẫu nhỏ hơn ACTION (n = 1991). Trong CAMELOT thuốc chẹn canxi DHP amlodipine dù không giảm tử vong nhưng cũng giảm nhu cầu phải tái tưới máu mạch vành và giảm nguy cơ phải nhập viện vì đau thắt ngực so với placebo ¹⁸.

Bảng 2: Các biến cố lâm sàng trong nghiên cứu ACTION.

	Nifedipine (n = 3825)	Placebo (n = 3840)	Tỉ số nguy cơ (KTC 95%)	P
Tử vong do mọi nguyên nhân Không do tim mạch Do tim mạch hoặc không rõ	310 132 178	291 114 177	1,07 (0,91-1,25) 1,16 (0,90-1,49) 1,01 (0,82-1,24)	0,41 0,24 0,93
Nhồi máu cơ tim	320	296	1,04 (0,88-1,24)	0,62
Đau thắt ngực kháng trị	171	190	0,86 (0,69-1,07)	0,18
Suy tim mới mắc	117	158	0,71 (0,54-0,94)	0,015
Đột quị gây tàn phế	82	108	0,78 (0,58-1,05)	0,10
Tái tưới máu ngoại vi	187	144	1,25 (0,98-1,59)	0,073
Chụp mạch vành	1200	1357	0,82 (0,75-0,90)	<>
Can thiệp mạch vành qua da	512	548	0,92 (0,80-1,06)	0,25
Mổ bắc cầu mạch vành	299	373	0,79 (0,68-0,92)	0,0021

Bên cạnh việc đánh giá ảnh hưởng của thuốc chẹn canxi DHP trên tử vong và các biến cố tim mạch nặng, các nhà nghiên cứu còn tiến hành các thử nghiệm lâm sàng nhằm tìm hiểu tác động của nhóm thuốc này trên chức năng nội mô động mạch vành. Rối loạn chức năng nội mô động mạch là khâu đầu tiên của quá trình sinh xơ vữa động mạch và cũng đóng vai trò quan trọng trong hiện tượng vỡ mảng xơ vữa trong động mạch vành gây ra hội chứng mạch vành cấp. Chính vì vậy, những biện pháp điều trị nhằm phục hồi chức năng nội mô đều có ý nghĩa quan trọng về mặt lâm sàng.
Trong thập niên 1990 có một số nghiên cứu được tiến hành nhằm đánh giá ảnh hưởng của những thuốc khác nhau trên chức năng nội mô, tuy nhiên động mạch được khảo sát không phải là động mạch vành mà ở một vị trí dễ khảo sát hơn, thường là ở cánh tay 19. Vấn đề đặt ra là chức năng nội mô động mạch cánh tay chưa chắc đã phản ánh chức năng nội mô động mạch vành.
Chương trình nghiên cứu ENCORE (Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial function) gồm 2 nghiên cứu ENCORE I và ENCORE II được xem là một bước đột phá trong việc nghiên cứu ảnh hưởng của một liệu pháp trên chức năng nội mô động mạch vành.
Nghiên cứu ENCORE I được thực hiện trên những bệnh nhân có chỉ định chụp mạch vành. Trong quá trình thủ thuật, các nhà nghiên cứu đo mức thay đổi đường kính của động mạch vành trên phim chụp cản quang sau khi truyền acetylcholine trực tiếp vào động mạch vành 20. Những bệnh nhân có ít nhất một đoạn động mạch vành không dãn ra dưới tác dụng của acetylcholine được thu nhận vào nghiên cứu (Sự dãn mạch dưới tác dụng của acetylcholine phản ánh chức năng nội mô còn tốt, sự co mạch dưới tác dụng của acetylcholine là chỉ điểm của rối loạn chức năng nội mô). 343 bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu được phân ngẫu nhiên cho dùng placebo, cerivastatin 0,4 mg/ngày, nifedipine GITS 30-60 mg/ngày hoặc phối hợp cả 2 thuốc. Sau 6 tháng các nhà nghiên cứu khảo sát lại hiện tượng vận mạch tại đoạn động mạch vành dưới tác dụng của acetylcholine. Kết quả ENCORE I cho thấy nifedipine GITS cải thiện có ý nghĩa chức năng nội mô ở đoạn động mạch vành được khảo sát (18,8% so với 10% ở nhóm placebo, p < 0,05), trong khi cerivastatin không có tác dụng này. Điểm đáng lưu ý là hiện tượng co thắt nặng dẫn đến tắc nghẽn hoàn toàn đoạn động mạch vành giảm từ 10,5% xuống 0% sau 6 tháng điều trị bằng nifedipine GITS.
ENCORE II có tiêu chuẩn chọn bệnh giống ENCORE I nhưng có cỡ mẫu lớn hơn (n = 454) và thời gian theo dõi dài hơn (18-24 tháng) 21. Trong ENCORE II không có nhánh cerivastatin vì thuốc này đã bị rút khỏi thị trường. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng nifedipine GITS 30-60 mg/ngày hoặc placebo. Kết quả ENCORE II mới được công bố gần đây (tháng 5/2009) đã khẳng định những điều ghi nhận được trong ENCORE I : Điều trị kéo dài (18-24 tháng) bằng nifedipine GITS cải thiện rõ rệt chức năng nội mô động mạch vành. Trên hình 3 là mức độ co đoạn động mạch vành sau khi truyền acetylcholine lúc mới vào nghiên cứu và sau khi điều trị và tỉ lệ thay đổi của mức độ co đoạn động mạch vành ở 2 nhánh (Tỉ lệ này là 13,9% ở nhánh nifedipine GITS và 7,7% ở nhánh placebo, p = 0,0088).
Kết quả của các nghiên cứu ENCORE I, II và ACTION bổ sung lẫn nhau, giúp hiểu rõ hơn về cơ chế tác dụng có lợi của nifedipine GITS trong điều trị bệnh mạch vành.